Le SDF-1α, une chimiokine immunomodulatrice ?

Lors de nos travaux sur la reconstitution immunitaire, nous avons observé que le SDF- 1α semble diminuer la gravité de la GVHD (Article 1, figure 5G-H). En effet, les souris traitées au SDF-1α perdent moins de poids que les souris traitées au Flt3-L ou au PBS. De plus, une analyse histopathologique a pu confirmer une diminution de la GVHD chez les souris traitées au SDF-1α. Il faudrait cependant mener une étude de survie à long terme pour confirmer un effet bénéfique du SDF-1α. Nous pourrions, par exemple, traiter les souris pendant 1 mois plutôt que 2 semaines. Il serait aussi intéressant d’étudier les effets d’un traitement plus précoce sur le

développement de la GVHD (traiter au jour +7 post-greffe au lieu de +28 par exemple). Dans le même ordre d’idée, il faudrait analyser la gravité de la GVHD après l’arrêt du traitement au SDF-1α afin de déterminer si son effet est temporaire ou permanent. Malgré tout, on peut émettre quelques hypothèses quant à l’action du SDF-1α comme agent immuno-modulatoire.

Une des premières hypothèses que nous pouvons émettre est que l’action du SDF-1α passe par son effet sur la régénération des DC. Comme nous l’avons montré, le Flt3-L régénère un plus grand nombre ainsi que tous les types de DC des organes lymphoïdes comparé au SDF-1α qui ne régénère que les DC CD8α+_{. Ceci implique, dans le cas du Flt3-L, une plus grande quantité} de cellules présentatrices d’antigènes produites, et conséquemment une activation plus importante des LT alloréactifs. Toutefois, malgré une augmentation du nombre de DC, les souris traitées au SDF-1α ne perdent pas autant de poids que les souris traitées au PBS ce qui porte à croire que la quantité de DC régénérée n’est pas associée à la gravité de la GVHD, à moins que les DC CD8α+ _{n’exercent un effet immunosuppressif dans ce contexte. Plusieurs études ont mis} en évidence un effet protecteur des DC CD8α+ _{de l’hôte au moment de l’ASCT, entre autres par} l’utilisation de souris receveuses Batf3-/- _{(Teshima et al., 2002b; Toubai et al., 2010; Weber et} al., 2014). Cet effet nécessiterait un contact entre les DC et les LT et impliquerait la production d’IL-10, connue pour son rôle anti-inflammatoire (Grütz, 2005). Il faut cependant garder en mémoire que l’effet observé dans notre modèle proviendrait des DC CD8α+ _{du donneur et que} l’action des DC dépend en grande partie de l’environnement cytokinien, les DC étant plus tolérogènes dans un contexte non-inflammatoire, et plus stimulatrices dans un contexte pro- inflammatoire comme lors de la GVHD (Probst et al., 2014; Švajger and Rožman, 2014). Il est possible que le SDF-1α affecte la maturation ou la fonction des DC CD8α+ _{les rendant moins} immuno-stimulatrices. Ainsi, il serait pertinent dans notre modèle d’analyser l’expression des molécules du CMH et de costimulation (comme CD80 et CD86) ou d’inhibition (comme ICOS, PD-L1 ou Fas) entre les DC CD8α+ _{générées suite au traitement au SDF-1α comparé au Flt3-L.} On pourrait également mesurer la production d’IDO, de TGF-β, d’IL-10 et d’IL-12. Finalement, il serait intéressant de greffer des souris B6D2F1 avec de la MO de souris Batf3-/- _{(qui ne peuvent} pas produire de DC CD8α+_{). Dans ce contexte, le traitement au SDF-1α ne pourrait pas générer} de DC CD8α+ _{et, si notre hypothèse est bonne, la gravité de la GVHD ne serait pas réduite.}

Une deuxième hypothèse que nous pouvons émettre est que le SDF-1α attire les LT alloréactifs en dehors des organes cibles, diminuant les dommages causés par ceux-ci. En effet, le SDF-1α est avant tout une chimiokine influençant la migration des leucocytes (Nagasawa, 2014). Il est donc possible que suite à notre injection intra-péritonéale, le SDF-1α attire les LT alloréactifs en dehors des tissus cibles et diminue ainsi la gravité de la GVHD. Pour confirmer cette hypothèse il faudrait mesurer la proportion de LT alloréactifs trouvés dans différents organes (rate, ganglions lymphatiques, MO, intestin, etc) et dans le sang de souris en GVHD traitées ou non au SDF-1α.

Une dernière hypothèse que nous pouvons émettre est que le SDF-1α affecte directement l’activation des LT alloréactifs. En effet, cette hypothèse se base principalement sur les résultats obtenus par Meiron et al (Meiron et al., 2008). Dans leur étude, les auteurs démontrent que l’injection de SDF-1α par voie intraveineuse réprime le développement de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale en redirigeant la polarisation des LT Th1 autoréactifs en LT CD4+_CD25-_Foxp3- _{produisant de l’IL-10. En lien avec ces résultats, Lin et al ont démontré que} le transfert de Tregs au moment d’une ASCT diminue la GVHD en interrompant l’interaction entre les LT alloréactifs et les DC de l’hôte (Lin et al., 2014). Cette action nécessite la production d’IL-10 par les Tregs qui entraîne une diminution de l’expression de CD86, une molécule de costimulation, et CD54, une molécule d’adhésion, à la surface des DC. Transposés à notre modèle, ces résultats nous permettent d’émettre l’hypothèse que le traitement au SDF-1α réoriente les LT alloréactifs vers un phénotype régulateur, producteur d’IL-10. L’IL-10 pourrait ensuite diminuer l’expression de molécules de co-stimulation et d’adhésion et ainsi diminuer la GVHD. Une expérience importante dans notre modèle serait donc d’analyser le phénotype des LT du donneur ainsi que leur production d’IL-10 après traitement des souris au SDF-1α. Les résultats de Lin et al confirment également la pertinence d’analyser l’expression des molécules de co-stimulation à la surface des DC, comme proposé dans la première hypothèse, ainsi que les molécules d’adhésion entre DC et LT.

Figure 4.2: Résumé des actions potentielles du SDF-1α