Dommages à la niche hématopoïétique durant la GVHD

Le Flt3-L et le SDF-1α sont produits principalement par les cellules stromales de la MO (Nagasawa, 2014; Wodnar-Filipowicz, 2003). Or, nous avons démontré que l’ARNm de ces deux facteurs est diminué dans ces cellules. Ceci nous amène à nous questionner sur l’impact de la GVHD sur les cellules stromales qui résident dans la MO (von Bonin and Bornhäuser, 2014).

Une niche hématopoïétique est considérée comme un site au sein de la MO dans lequel les CSH peuvent s’auto-renouveler ou se différencier en cellules matures (Anthony and Link, 2014; Boulais and Frenette, 2015). La niche est composée de plusieurs types de cellules stromales qui régulent l’hématopoïèse, chaque type pouvant réguler de manière distincte les progéniteurs hématopoïétiques.

Il est bien connu que la lymphopoïèse B est particulièrement atteinte lors de la GVHD (Baker et al., 1997; Garvy et al., 1993; Mensen et al., 2014; Shono et al., 2010). Curieusement, plusieurs études ont démontré le rôle crucial du SDF-1α dans la lymphopoïèse B en plus du développement des DC (Nagasawa et al., 1996; Tokoyoda et al., 2004). Comme la régénération de ces deux types cellulaires est restreinte après la greffe, on peut émettre l’hypothèse qu’un type de cellules stromales exprimant le SDF-1α est affecté par la GVHD.

Plusieurs types de cellules stromales peuvent produire du SDF-1α. Trois sous-types de cellules stromales périvasculaires l’expriment fortement: les CXCL12-abundant reticular cells (CAR), les cellules stromales nestine+ _{et les cellules stromales positives pour le récepteur à la leptine} (Leptin receptor,LepR+_{). En éliminant spécifiquement le SDF-1α dans certains de ces sous-} types, deux études ont démontré que les cellules CAR et LepR+ _{étaient essentielles pour la} rétention des CSH dans la MO (Ding and Morrison, 2013). Les cellules stromales mésenchymales (Mesenchymal Stromal cells, MSC) expriment également le SDF-1α (Greenbaum et al., 2013). D’ailleurs, la suppression de SDF-1α dans ces cellules affecte autant la rétention des CSH dans la MO que leur fonctionnalité. Finalement, il semble que les cellules

CAR représentent la niche essentielle au développement des lymphocytes B (Greenbaum et al., 2013)

L’impact de la GVHD sur les cellules stromales de la MO est encore peu documenté. De manière générale, la GVHD est associée à une myélosuppression sévère après l’ASCT (van Dijken et al., 1991; Martinez-Jaramillo et al., 2001; Shono et al., 2010) (Article 1, figure supplémentaire 2A). Il a été démontré que les CSH du donneur pouvaient être éliminées de manière non spécifique par les LT alloréactifs. Cette action se ferait principalement par la voie Fas-FasL et la production de cytokines pro-inflammatoires comme l’IFNγ et le TNFα (Bloom et al., 2004; Bruin et al., 2013; Chen et al., 2004; Delisle et al., 2008; Mori et al., 1998) (Figure 4.1). Cependant, l’inhibition de la voie Fas-FasL ne permet pas de renverser la myélosuppression (Shono et al., 2010). De plus, d’autres études en plus de la nôtre démontrent que l’immunosuppression après le déclenchement de la GVHD ne permet pas de restaurer l’hématopoïèse, indiquant que la myélosuppression résulte avant tout des dommages causés aux cellules stromales qui perdurent à long terme ou sont possiblement irréversibles (Bloom et al., 2004; Shono et al., 2010) (Article 1, figure 3C et Annexe figure 1). D’ailleurs, plusieurs études ont mis en évidence que les cellules stromales étaient diminuées chez les hôtes en GVHD (Chen et al., 2005; Shono et al., 2014; Yao et al., 2014) (Article 1, figure supplémentaire 2). Ceci pourrait être dû à la reconnaissance directe des cellules stromales par les LT alloréactifs puisqu’il a été démontré que ces cellules pouvaient exprimer le CMH dans des contextes d’inflammation (Faßlrinner et al., 2012; Malhotra et al., 2012) (Figure 4.1). Finalement, les cellules CAR, qui semblent nécessaires à la lymphopoïèse B, sont situées dans l’endosteum, une région de l’os très vascularisée (Kunisaki et al., 2013; Sugiyama et al., 2006). Cette localisation pourrait favoriser leur élimination par les LT alloréactifs provenant de la périphérie durant la GVHD.

Figure 4.1 : Modèle de myélosuppression induite par la GVHD. Les LT du donneur (D), une

fois activés par les APC de l’hôte (H), peuvent migrer dans la MO et relâcher des cytokines pro- inflammatoires (IFNγ et TNFα) qui peuvent affecter la fonction des cellules stromales ou l’homéostasie des CSH du donneur. Les LT alloréactifs peuvent également éliminer les cellules par la voie FasL et/ou possiblement par relâche de perforine/granzyme de manière CMH indépendante ou dépendante. Tiré de von Bonin and Bornhäuser, 2014.

Dans un contexte normal, il existe plusieurs autres facteurs produits par les cellules stromales qui sont impliqués dans l’homéostasie des CSH et dont la production pourrait être également altérée durant la GVHD (Boulais and Frenette, 2015). Des chercheurs ont découvert que le stem

cell factor (SCF), comme le SDF-1α, est principalement exprimé par les cellules stromales

périvasculaire de l’os et sa suppression dans les cellules endothéliales ou LepR+ _{entraîne la perte} des CSH (Ding et al., 2012). Cependant aucune étude n’a été entreprise sur le SCF au niveau de la MO après une ASCT. Les cellules endothéliales de la MO expriment Jagged-1, le ligand du récepteur Notch exprimé par les CSH, et semblent soutenir leur auto-renouvellement (Butler et

al., 2010). Malheureusement, la grande majorité des études faites sur Notch dans un contexte d’ASCT portent sur son rôle dans l’activation des LT alloréactifs ou son utilisation ex vivo pour l’expansion des cellules (Ebens and Maillard, 2013). Finalement, il a été révélé que l’angiopoiétine-1 et vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) sont impliquées dans la quiescence et la migration des CSH (Arai et al., 2004; Frenette et al., 1998). Cependant leur importance lors de l’ASCT et l’impact de la GVHD sur leur expression demeure inconnue.