Chapitre 1 : Introduction
2. Les cellules dendritiques
2.3. Développement et homéostasie des cellules dendritiques
Plusieurs études ont démontré que les cDC ont une demi-vie courte et sont constamment remplacées à partir des progéniteurs hématopoïétiques (Liu and Nussenzweig, 2010; Merad et al., 2013). Un progéniteur ne se différenciant qu’en DC a d’ailleurs été caractérisé (Liu et al., 2009; Naik et al., 2007; Onai et al., 2007). Ces progéniteurs communs de DC (Common DC Progenitors, CDP) (Lin-Sca-1-IL-7Rα-CD16/32lowc-kitintCD11b-CD115+CD135+) sont produits dans la moelle osseuse à partir des progéniteurs de macrophage et DC (Macrophage and DC Progenitors, MDP), eux-mêmes provenant des progéniteurs communs lymphoïdes (Common
Lymphoïd Progenitors, CLP) ou de progéniteurs communs myéloïdes (Common Myeloïd
souris irradiées permet le développement, mais pas uniquement, de DC (Fogg et al., 2006; Manz et al., 2001; Traver et al., 2000).
Les CDP se différencient par la suite en pré-cDC (CD11c+CMHII-) qui migrent vers les organes lymphoïdes pour finir leur développement en cDC CD8α+ et CD11b+, mais pas en pDC (Liu et al., 2009; Naik et al., 2007). En effet, à la différence des cDC, les pDC finissent leur maturation dans la moelle osseuse avant de migrer vers les organes lymphoïdes secondaires (Cisse et al., 2008; Schlitzer et al., 2011).
2.3.1. Facteurs de croissance impliqués dans le développement des cellules
dendritiques
Le développement des DC est fortement dépendant de l’expression du récepteur Flt3 (CD135) à la surface des progéniteurs hématopoïétiques mais également de leur potentiel à répondre au ligand du Flt3, le Flt3-Ligand (Flt3-L). En effet, on retrouve très peu de DC dans des souris Flt3-/- ou Flt3-L-/- (Karsunky et al., 2003; McKenna et al., 2000; Waskow et al., 2008). À l’inverse, l’expression forcée de Flt3 dans des progéniteurs Flt3-/- restaure leur capacité à se différencier en DC et l’injection ou la surexpression du Flt3-L entraîne une augmentation importante de cDC et pDC in vivo (Manfra et al., 2003; Maraskovsky et al., 1996; Onai et al., 2006).
Le Flt3-L est produit par les cellules stromales, les cellules endothéliales et les LT activés (Wodnar-Filipowicz, 2003). Le récepteur Flt3 est quant à lui exprimé à la surface des CSH, des CLP et une partie des CMP, des MDP, des CDP et finalement des pré-cDC. Son expression est d’ailleurs perdue dans les autres lignées qui ne se différencient pas en DC. En périphérie, seuls les pré-DCs, les cDC et les pDC expriment Flt3 (Karsunky et al., 2003). Il semble qu’environ 5% des cDCs, ou leurs progéniteurs immédiats, prolifèrent en périphérie, et le Flt3-L et la LTβ jouent un rôle important dans l’homéostasie de ces cellules (Kabashima et al., 2005; Liu and Nussenzweig, 2010; Waskow et al., 2008). Cependant ces cellules ne s’auto-renouvellent pas et sont constamment remplacées par de nouvelles cellules provenant des progéniteurs.
Le GM-CSF est couramment utilisé pour différencier des progéniteurs hématopoïétiques en DC
in vitro (Caux et al., 1996; Inaba et al., 1992; Sallusto and Lanzavecchia, 1994). Son récepteur
est d’ailleurs exprimé à la surface des MDP et des CDP. Cependant, l’absence de ce facteur de croissance, ou de son récepteur, semble surtout affecter le développement des DC des organes non-lymphoïdes et son injection in vivo n’augmente pas le nombre de DC des organes lymphoïdes (Greter et al., 2012; King et al., 2010; Kingston et al., 2009; Maraskovsky et al., 1996; Vremec et al., 1997). In vitro, le GM-CSF permet la différenciation des monocytes en DC (Palucka et al., 1998; Santin et al., 1999).
Comme mentionné plus tôt, la lymphotoxine β (LTβ) semble également jouer un rôle sur l’homéostasie des DC, principalement sur les DC CD11b+ puisque les souris déficientes pour son récepteur (LTβR) ont des nombres absolus plus faibles de ce sous-type dans les organes lymphoïdes secondaires (Kabashima et al., 2005; Wang et al., 2005; Wu et al., 1999). À l’inverse la surexpression de LTβ augmente la quantité de DC CD11b+.
Le Stromal-Derived Factor 1 alpha (SDF-1α ou CXCL12), est une chimiokine exprimée par plusieurs types cellulaires dont les cellules stromales, les CXCL12-abundant reticular cells (CAR cells), les ostéoblastes, les cellules endothéliales et les cellules exprimant la nestine, retrouvées dans la moelle osseuse (Nagasawa, 2014). Cette chimiokine, aussi connue sous le nom de pre-B cell-growth-stimulating factor a été caractérisée à sa découverte comme un facteur nécessaire à la croissance des progéniteurs de lymphocytes B (Nagasawa et al., 1996). Il a été par la suite démontré que cette chimiokine et son récepteur, CXCR4, n’ont pas juste un effet sur la migration et l’activation des leucocytes mais jouent des rôles cruciaux dans des processus développementaux comme l’hématopoïèse, la cardiogénèse, la formation vasculaire et la neurogénèse. Au niveau hématopoïétique, l’utilisation de souris génétiquement modifiées pour exprimer de façon conditionnelle, ou ne pas exprimer du tout, CXCL12 ou CXCR4, a démontré le rôle essentiel de cette voie de signalisation dans la colonisation de la moelle osseuse par les CSH durant l’ontogénie mais aussi dans la maintenance des CSH dans la moelle osseuse chez l’adulte (Ara et al., 2003; Greenbaum et al., 2013; Sugiyama et al., 2006). Au niveau immunitaire, cet axe est nécessaire pour le développement des lymphocytes B, des cellules NK et des DC dans la moelle osseuse (Kohara et al., 2007; Noda et al., 2011; Tokoyoda et al., 2004). Finalement, SDF-1α joue également un rôle sur l’homéostasie des DC puisqu’il a été démontré
qu’il affecte la maturation et la survie de ces cellules (Delgado-Martin et al., 2011; Hernández- López et al., 2008; Kabashima et al., 2007; Wang et al., 2009).
2.3.2. Différenciation directe des progéniteurs en situation d’inflammation
Il a été récemment démontré que les progéniteurs hématopoïétiques expriment des TLR et que suite à la reconnaissance de PAMP, ceux-ci peuvent se différencier en DC in vitro et in
vivo (Nagai et al., 2006; Sioud and Fløisand, 2007; Sioud et al., 2006; Welner et al., 2008; Yáñez
et al., 2013). En ce qui concerne les CDP, il a été démontré que ces progéniteurs, suite à l’injection de LPS, diminuent l’expression du récepteur CXCR4 et surexpriment le récepteur CCR7, leur permettant de quitter la moelle osseuse et de migrer aux ganglions lymphatiques où ils se différencient en DC (Schmid et al., 2011).