Le phénotype de la sénescence et du vieillissement

La sénescence se manifeste par plusieurs changements au niveau du phénotype de la cellule. Premièrement, la cellule présente des changements morphologiques incluant un élargissement et un aplatissement de la cellule (Erusalimsky & Kurz, 2006). La cellule peut aussi présenter des noyaux polymorphiques et une augmentation de la granulation et de la vacuolisation. Les cellules en sénescence présentent aussi des changements au niveau de l’expression de protéines associées à la fonction du cytosquelette et de l’architecture.

Les cellules sénescentes présentent aussi une activité de la -galactosidase (Dimri, et al., 1995). Il a été démontré que cette activité est une manifestation de l’augmentation de la masse des lysosomes (Kurz, Decary, Hong, & Erusalimsky, 2000). Ceci reflète l’accumulation de vacuoles autophagiques dans les cellules sénescentes qui contiennent des macromolécules et organelles intracellulaires non-dégradables. La détection de - galactosidase est associée avec la sénescence réplicative, une réduction de l’intégrité des télomères et aussi avec la sénescence induite par différents mécanismes. L’effet de cette augmentation de -galactosidase dans les cellules sénescentes n’est pas encore connu. Pour l’instant, l’activité de -galactosidase est un marqueur spécifique pour la détection de la sénescence dans les cellules.

La sénescence des cellules induit aussi des changements dans les facteurs pro- thrombotiques et pro-inflammatoires. On retrouve dans le vieillissement une augmentation de facteurs pro-thrombotique (PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1), facteur IX (FIX)) et de facteurs pro-inflammatoires (IL-6, CRP (Protéine réactive C), IL-1 et ICAM- 1) (Erusalimsky & Kurz, 2006).

Le vieillissement est aussi impliqué dans l’inhibition de vasodilatation dépendante de l’endothélium. Le NO est important pour la vasodilatation des vaisseaux et pour la fonction endothéliale normale. Il y a diminution de la production de NO et de l’activité d’eNOS dans les cellules endothéliales vasculaires sénescentes chez les humains

(Minamino, et al., 2002; Sato, et al., 1993). La production de NO en réponse aux forces de cisaillement est aussi diminuée (Matsushita, et al., 2001). Plusieurs phénomènes peuvent expliquer la diminution de la biodisponibilité de NO dans le vieillissement. Premièrement, l’augmentation de la production de ROS lors du vieillissement diminue la disponibilité de NO en formant des peroxynitrites (Marin-Garcia, et al., 2008). Cependant, lorsque les cellules endothéliales deviennent sénescentes prématurément par le stress oxydant, la protéine eNOS n’est pas diminuée, mais augmentée (Chen, et al., 2002). Par contre, la production de NO est quand même diminuée par eNOS (van der Loo, et al., 2000). De plus, la bio-activité de BH4 est aussi déréglée lors du vieillissement (Seals, et al., 2011). Lorsque

BH4 est diminué, comme par exemple lors du vieillissement, la protéine eNOS devient

découplée (uncoupling) et produit des anions superoxydes (Vasquez-Vivar, et al., 1998). Les peroxynitrites peuvent aussi oxyder BH4 qui devient inactif et ne peut pas former du

NO (Landmesser, et al., 2003). L’augmentation de BH4 vasculaire restaure la dilatation

induite par le NO (Delp, Behnke, Spier, Wu, & Muller-Delp, 2008). Dans certaines maladies cardiovasculaires, l’ADMA (Asymmetric DiMethylArgine) est augmenté (Seals, et al., 2011). Cette protéine diminue la synthèse de NO en compétitionnant avec le substrat L- arginine pour les sites de liaison sur eNOS. De plus, l’activité de l’arginase est augmentée dans les artères lors du vieillissement (Berkowitz, et al., 2003). Donc, il y a moins de L- arginine de disponible pour former le NO. D’autres facteurs vasodilatateurs sont aussi diminués dans le vieillissement comme la prostacycline et le facteur hyperpolarisant dérivé de l’endothélium (Marin-Garcia, et al., 2008). De plus, la production de facteurs vasoconstricteurs comme l’endothéline et l’angiotensine II est augmentée. La diminution de la vasodilatation lors du vieillissement est donc due à plusieurs changements au niveau de la cellule endothéliale incluant la production de ROS et de facteurs vasoconstricteurs. Cette diminution de la vasodilatation est un facteur important impliqué dans plusieurs maladies cardiovasculaires.

Un autre changement survient au niveau des cellules en sénescence : l’apoptose. La relation entre la sénescence et l’apoptose n’est pas claire. Des études ont démontré que les

cellules endothéliales vieillissantes en culture avaient une augmentation du nombre de cellules en sénescence, mais que le taux d’apoptose ne changeait pas (Kalashnik, et al., 2000). D’autres encore ont démontré une augmentation de l’apoptose dans les cellules endothéliales sénescentes (Wagner, et al., 2001). Cette augmentation de l’apoptose pourrait contribuer à l’érosion de la plaque et à la thrombose lors de l’athérosclérose. D’autres études démontrent que les cellules endothéliales sénescentes ne présentent pas de l’apoptose, mais plutôt deviennent plus sensible aux stimuli d’apoptose comme le TNF- et les LDL oxydées (Hoffmann, et al., 2001; Spyridopoulos, Isner, & Losordo, 2002). La diminution du NO pourrait aussi être attribuée à l’apoptose des cellules endothéliales sénescentes (Hoffmann, et al., 2001). Plusieurs voies de signalisation sont activées dans les cellules sénescentes comme celle de p53, p21 et p16. Les voies de signalisation de p53 et de p21 seraient impliquées dans l’induction de la sénescence et de l’apoptose tandis que celle de p16 dans celui de la sénescence seulement (Chen, et al., 2006). Donc, l’apoptose induite au niveau des cellules sénescentes pourrait contribuer au développement des maladies cardiovasculaires.

D’autres changements au niveau du phénotype cellulaire se produisent lors du vieillissement et affectent les vaisseaux sanguins. Le vieillissement est associé à une augmentation de l’épaisseur de la paroi des artères qui est causée principalement par l’augmentation de l’épaisseur de l’intima (Marin-Garcia, et al., 2008). Cette intima contient des protéines de la matrice, du collagène, de la fibronectine, des protéoglycanes et des SMCs qui ont migré de la média (Li, Froehlich, Galis, & Lakatta, 1999). La migration des SMCs est augmentée grâce à l’augmentation d’ICAM-1 dans la paroi. On retrouve aussi au niveau de l’intima une augmentation de l’adhérence des monocytes aux cellules endothéliales, des niveaux élevés de MMP-2 et de chimiokines inflammatoires comme MCP-1 et leurs récepteurs (Li, et al., 1999; Orlandi, Marcellini, & Spagnoli, 2000; Spinetti, et al., 2004). Ces manifestations sont impliquées dans la pathogenèse de l’athérosclérose. L’augmentation de l’épaisseur de l’intima est souvent accompagnée par une augmentation de la rigidité de la paroi vasculaire lors du vieillissement. Cette rigidité se manifeste par une

déplétion de l’élastine, une augmentation du collagène et des produits AGE (O'Rourke & Nichols, 2005; Susic, Varagic, Ahn, & Frohlich, 2004).

En conclusion, la sénescence des cellules vasculaires est un processus du vieillissement initié par le raccourcissement des télomères ou par le dommage à l’ADN. Cela entraîne des changements au niveau du phénotype des cellules. Le vieillissement entraîne une diminution de la production endothéliale de NO qui affecte la vasodilatation et le tonus du vaisseau et favorise la thrombose. Le vieillissement augmente l’adhésion des cellules inflammatoires sur l’endothélium et la prolifération, la migration et la mort des cellules vasculaires. Ces changements expliquent le remodelage vasculaire retrouvé lors du vieillissement et dans les maladies reliées au vieillissement comme l’athérosclérose, les maladies coronariennes et l’hypertension. Le stress oxydant joue un rôle central dans le vieillissement en induisant la sénescence des cellules par raccourcissement des télomères, dommage à l’ADN, dommages aux mitochondries et activation des voies de signalement comme p53. L’augmentation du stress oxydant par le vieillissement affecte principalement la biodisponibilité du NO, ce qui entraîne plusieurs dysfonctions au niveau de l’endothélium.