1. Introduction
1.8 Néovascularisation post-ischémique
1.8.3 Artériogenèse
L’artériogenèse est un processus qui implique le développement des vaisseaux collatéraux. Ceci implique une augmentation du calibre des collatérales préexistantes par effet de remodelage en réponse à une occlusion. Contrairement à l’angiogenèse où le déclencheur initial est l’hypoxie, l’artériogenèse est induite indépendamment de l’hypoxie (Heil, Eitenmuller, Schmitz-Rixen, & Schaper, 2006). Son déclencheur est l’augmentation du flot sanguin. Lorsqu’une occlusion se forme au niveau d’une artère, il y a un changement au niveau du flot sanguin dans les artérioles collatérales. L’augmentation du flot sanguin génère des forces physiques qui vont déclencher le processus d’artériogenèse. Ces forces physiques peuvent être reliées à la pression (stress de la paroi longitudinale, circonférentielle et radiale) ou aux contraintes de cisaillement du fluide ou FSS (Fluid
Stress Shear) (Heil & Schaper, 2005). Les forces physiques reliées à la pression peuvent
participer à l’activation du processus de la croissance des vaisseaux sanguins. La distension de la paroi du vaisseau par le flot sanguin augmente le ratio rayon/épaisseur de la paroi, ce qui contribue à l’induction de l’activité de prolifération des SMCs en augmentant le stress longitudinal et circonférentiel de la paroi (Heil & Schaper, 2005). La plus importante force physique pour l’artériogenèse serait le FSS. Selon la formule de la figure 11, l’augmentation du flot sanguin augmente le FSS directement. La validité de cette formule a été testée dans un modèle de shunt chez le porc (Pipp, et al., 2004).
Figure 11. Formule de la dynamique des fluides newtoniens. Cette formule qui calcule le
FSS () inclu la viscosité du sang (η), le débit (Q) et le rayon interne du vaisseau (R).
Si le FSS est présent pendant plusieurs heures, l’endothélium collatéral devient activé. Les cellules endothéliales sont sensibles aux forces physiques. Plusieurs mécanismes peuvent induire l’activation des cellules endothéliales par les forces physiques. Premièrement, les stimuli biomécaniques induisent la transcription par les éléments répondant aux forces de cisaillement ou SSRE (Shear Stress Responsive Elements) localisés dans la région du promoteur de plusieurs gènes (Gimbrone, Nagel, & Topper, 1997; Resnick, et al., 1993; Shyy, et al., 1995). De plus, une cascade de signalisation est initiée par l’activation des canaux ioniques, ce qui mène au gonflement et à l’œdème de la cellule produits par l’intermédiaire de MAPK et entrainant une altération de l’expression de gènes. D’autres capteurs du FSS existent comme les intégrines sur la surface cellulaire et les récepteurs tyrosine kinase (Davies, et al., 1997; Resnick, et al., 2003; Topper & Gimbrone, 1999). De plus, d’autres médiateurs importants peuvent activer les cellules endothéliales comme les vasodilatateurs. eNOS est connu comme étant augmenté par le FSS, mais le rôle de NO dans la croissance des artères collatérales n’est pas très bien compris (Nishida, et al., 1992). Le NO permet la vasodilatation des vaisseaux périphériques de résistance, augmente le flot sanguin des artérioles collatérales et augmente le processus de remodelage par le flot sanguin. Le NO peut aussi activer les MMPs et moduler les facteurs de croissance qui induisent la prolifération et la migration des cellules (Tronc, et al., 2000; Ziche, Morbidelli, et al., 1997). D’un autre côté, le NO peut aussi être un facteur antiprolifératif pour les cellules endothéliales et musculaires lisses (Mooradian, Hutsell, & Keefer, 1995; RayChaudhury, Frischer, & Malik, 1996). Il peut aussi inhiber l’interaction des monocytes
avec les cellules endothéliales activées en antagonisant les chimiokines et en induisant la production de MCP-1 par les SMCs (Tsao, Wang, Buitrago, Shyy, & Cooke, 1997). Cependant, plusieurs études publiées suggèrent que le NO supporte l’artériogenèse (Lloyd, Yang, & Terjung, 2001; Matsunaga, et al., 2000; Yang, Ren, Laughlin, & Terjung, 2002).
L’étape cruciale pour le processus de l’artériogenèse est l’adhésion des monocytes circulants dans le sang à l’endothélium activé des artérioles collatérales. En absence de stimulus inflammatoire, les monocytes et autres leucocytes circulent dans le sang dans un état de repos. Le FSS active les cellules endothéliales et celles-ci peuvent par la suite relâcher des cytokines inflammatoires et chimiotactiques qui stimulent l’attraction et l’adhésion des monocytes à la paroi vasculaire. Le chimio-attractant le plus important pour le recrutement des monocytes est le MCP-1. En transférant le MCP-1 à la surface de la cellule où il est immobilisé par des protéoglycanes, les cellules endothéliales activées construisent un gradient chimiotactique (Ito, et al., 1997). De plus, l’activation des cellules endothéliales augmente l’expression des molécules d’adhésion de surface et ces molécules d’adhésion forment des clusters dans les complexes d’adhésions focales. Les médiateurs importants pour le processus de liaison cellule-cellule sont les sélectines, les intégrines (ICAM-1 et ICAM-2) ainsi que VCAM-1 sur la surface des cellules endothéliales et les intégrines (Mac-1 et LFA-1, Lymphocyte Function-associated Antigen-1) sur la surface des monocytes (Heil, et al., 2006). Les deux intégrines importantes pour l’interaction des monocytes avec les cellules endothéliales, Mac-1 et LFA-1, appartiennent à la famille des intégrines 2.
L’interaction des monocytes avec les cellules endothéliales des vaisseaux collatéraux est un processus comprenant plusieurs étapes. L’étape initiale de l’interaction des monocytes avec l’endothélium collatéral est appelé le roulement dépendant des sélectines (Heil & Schaper, 2005). Par la suite, il doit y avoir une adhésion plus ferme des monocytes à l’endothélium. Ceci survient par l’action des intégrines Mac-1 et LFA-1 des monocytes. Ces intégrines interagissent avec leurs molécules d’adhésion correspondantes
sur la surface des cellules endothéliales comme ICAM-1, ICAM-2 et VCAM-1. Les interactions entre les intégrines des monocytes et les molécules d’adhésion des cellules endothéliales sont importantes aussi pour la transmigration des monocytes dans la paroi des vaisseaux collatéraux.
Plusieurs facteurs de croissance peuvent contribuer au développement des artères collatérales. Le mieux connu est le VEGF, qui est un puissant déclencheur de l’angiogenèse. Dans l’artériogenèse, il a été démontré que VEGF et son homologue PlGF peuvent stimuler le chimiotactisme des monocytes par le VEGFR1 (Clauss, et al., 1996). De plus, in vitro, VEGF peut stimuler l’adhésion des monocytes aux cellules endothéliales et le processus de transmigration via l’augmentation des intégrines (Heil, et al., 2000). TGF- joue aussi un rôle dans l’artériogenèse, car il peut induire le chimiotactisme des monocytes et augmenter l’expression de gènes dans une variété de cellules incluant les monocytes (Chantry, Turner, Abney, & Feldmann, 1989; Rastaldi, et al., 1998).
Durant l’invasion des monocytes dans la paroi des vaisseaux collatéraux, les monocytes se transforment en macrophages. Ce processus ainsi que l’apparition des signes typiques de l’inflammation caractérisent la première phase de l’artériogenèse. La phase de croissance subséquente est dominée par la prolifération des SMCs, des fibroblastes et des cellules endothéliales et par le remodelage tissulaire. Les monocytes/macrophages jouent un rôle important dans l’induction de la prolifération des cellules vasculaires et le remodelage de la paroi vasculaire. Les monocytes/macrophages expriment des protéases comme MMPs (MMP-2, MMP-3, MMP-9) et u-PA (Kusch, et al., 2002; Menshikov, et al., 2002). La dégradation protéolytique des structures extracellulaires durant leur migration à travers la paroi peut générer un signal prolifératif pour les cellules musculaires lisses. La prolifération et la migration des SMCs sont initiées par les fragments dérivés de l’élastine qui apparaissent durant le clivage protéolytique de la lamina élastique. De plus, les facteurs de croissance comme FGF-2, sécrétés par les macrophages, augmentent directement la prolifération dans la paroi (Arras, et al., 1998).
D’autres cellules pourraient aussi contribuer à l’artériogenèse. Le recrutement des monocytes aux artérioles collatérales implique le chimio-attractant MCP-1 ainsi que son récepteur majeur CCR2 (Heil, et al., 2004). Le CCR2 est aussi exprimé sur les cellules T activées qui pourraient être recrutées par le même processus. Une étude a conclu que les cellules T contribuent à l’artériogenèse en relâchant des cytokines chimio-attractantes, en supportant le recrutement des monocytes et en favorisant leur activité paracrine au sein de la croissance collatérale (Stabile, et al., 2003). De plus, un autre type de cellules pourrait participer à l’artériogenèse : les cellules dérivées de la moelle osseuse. Certaines études suggèrent que ces cellules sont incorporées dans la paroi des vaisseaux sanguins en croissance comme des composantes de l’endothélium ou des couches de muscles lisses vasculaires (Caplice & Doyle, 2005). De plus en plus d’études suggèrent un rôle paracrin pour les cellules dérivées de la moelle osseuse par sécrétion de facteurs de croissance et chimiokines ou en jouant le rôle de progéniteurs des monocytes (Kinnaird, et al., 2004; O'Neill, Wamhoff, Owens, & Skalak, 2005; Urbich, Aicher, et al., 2005).
En résumé, l’artériogenèse vise à protéger les tissus suite à une occlusion ou une sténose d’une artère majeure. Le déclencheur de ce processus est le FSS qui initie une cascade d’événements moléculaires et cellulaires menant à l’augmentation de la lumière du vaisseau et à l’épaisseur de la paroi. Les monocytes jouent un rôle important en relâchant des facteurs de croissance, des protéases et des chimiokines, menant à la prolifération et à la migration cellulaire ainsi qu’au remodelage structurel des compartiments extracellulaires. D’autres cellules circulantes peuvent participer à l’artériogenèse comme les cellules T et les cellules dérivées de la moelle osseuse.