La voie inhalée

Les recommandations nationales et internationales proposent préférentiellement la voie respiratoire comme voie d’administration des médicaments de l’asthme ou de la bronchite chronique obstructive.

Cette voie comporte des avantages certains par rapport à la voie systémique. Elle permet à un médicament sous forme d’aérosol d’agir directement sur sa cible (bronches et alvéoles) et d’obtenir une concentration importante de principe actif au niveau bronchique. L’absorption du médicament est immédiate et se fait sur une grande surface. L’effet et la réponse clinique sont rapides tout en limitant les effets indésirables systémiques. Ainsi les bronchodilatateurs de courte durée d’action de type béta deux mimétiques ou atropiniques vont avoir un effet plus rapide et puissant. Les bronchodilatateurs de longue durée d’action verront, quant à eux, leur durée d’action augmenter par rapport à une prise orale (28).

En résumé, la voie inhalée offre : - une action rapide,

- des doses nécessaires plus faibles, - moins d’effets systémiques.

a) Principes de fonctionnement

La voie inhalée reste une voie d’administration indiscutablement efficace mais complexe à maîtriser et qui se révèle particulièrement technique notamment en termes de galénique. Fondamentalement la voie inhalée implique :

- qu’un principe actif soit produit sous forme d’aérosol

- que la taille des gouttelettes d’aérosol corresponde au calibre des cibles bronchiques distales

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- que les gouttelettes d’aérosol soient transportées jusqu’à la cible en limitant leur dépôt sur les muqueuses oro-pharyngées et respiratoires proximales

- le dépôt par sédimentation des gouttelettes d’aérosol sur les surfaces cible (apnée)

Figure 1 : Modes de dépôt des particules d’aérosol pénétrant dans les voies respiratoires (29).

Ces différentes conditions nécessaires à l’efficacité d’un médicament pris par voie inhalée vont dépendre et être potentiellement affectés par plusieurs facteurs.

Le dispositif générant l’aérosol doit être en mesure de produire des gouttelettes d’une taille adéquate et en quantité suffisante pour que la cible respiratoire distale soit atteinte malgré les dépôts dans le dispositif, les muqueuses oro-pharyngées et respiratoires proximales. La fraction de médicament atteignant sa cible bronchique ne représentent au mieux que 10 à 50% de la dose initiale (30)(31).

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Le cheminement du médicament sous forme d’aérosol jusqu’à sa cible dépend du débit inspiratoire qui doit être adapté pour permettre au médicament d’atteindre les bronches distales en limitant les dépôts sur des muqueuses proximales. Ce débit inspiratoire dépend uniquement du patient. Il va impliquer la technique d’utilisation du dispositif d’inhalation, mais également la sévérité de la maladie respiratoire et le degré d’obstruction.

La quantité de dépôt de l’aérosol sur des muqueuses non cibles et donc sans effet clinique va dépendre de la configuration anatomique oro-pharyngée, de l’utilisation mais aussi des sécrétions des voies aériennes.

Enfin, le dépôt par sédimentation du médicament sur les muqueuses bronchiques cibles nécessite l’interruption du flux d’air dans les voies respiratoires, autrement dit une apnée. Cette étape est importante pour la bonne action médicamenteuse et constitue un point essentiel de l’utilisation de l’administration médicamenteuse par voie inhalée à visée bronchique.

En résumé, l’efficacité de la voie inhalée dépend de plusieurs facteurs liés : - Au dispositif générant l’aérosol

- Au patient (technique d’utilisation du dispositif, débit inspiratoire, durée de l’apnée)

- À la maladie respiratoire obstructive chronique (sévérité de l’obstruction bronchique, sécrétions bronchiques)

Ces caractéristiques participant à l’efficience de la voie inhalée permettent de comprendre les problématiques techniques liées à cette voie.

En effet, pour qu’une quantité de produit suffisante atteigne la cible, il ne doit pas se déposer entièrement sur les muqueuses buccales, pharyngées ou des voies

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respiratoires proximales et la taille des molécules doit être adaptée au calibre des voies aériennes ciblées.

b) Taille gouttelettes et dépôt bronchique (32)(28)

Nous avons décrit plusieurs facteurs intervenant dans l’efficacité des médicaments par voie inhalée. Ils peuvent être liés au patient, au dispositif, à la maladie respiratoire ou à la qualité de l’aérosol. Parmi les facteurs liés à l’aérosol lui-même, le diamètre des particules d’aérosol est le déterminant majeur influençant le dépôt bronchique. On rappelle que le principe de la voie inhalée est de transporter un médicament sous forme d’aérosol par la voie aérienne de la bouche jusqu’aux bronches distales en empruntant le tractus oro-pharyngé, le larynx, puis les bronches proximales avant d’atteindre le réseau bronchique distal. Sur ce trajet, les particules d’aérosol vont d’abord se déposer dans la cavité buccale par impaction. Ce dépôt sera d’autant plus important que l’inspiration est brutale et de fort débit. Ce peut être le cas de l’inhalation à travers des dispositifs offrant une forte résistance intrinsèque comme certains dispositifs d’inhalation de poudre sèche. Il sera également plus important plus le jet généré par un aérosol doseur est rapide. Si la taille des particules d’aérosol est supérieure à 5 µm, alors, le dépôt sera quasiment entièrement buccal et le médicament dégluti (33).

Les particules inférieures à 5 µm sont, elles, capables d’atteindre les bronches en suivant le flux d’air généré par la respiration. Ainsi, plus la fraction de particule inférieure à 5 µm (appelé fraction ou dose de particule fine) générée par le dispositif est importante, plus grande est la probabilité d’atteindre la cible bronchique. Plus les particules seront de faible diamètre (0,5 à 2 µm), plus elles auront la capacité d’atteindre la zone alvéolaire. Plus les zones pulmonaires atteintes sont distales, plus le dépôt de particules se fait par sédimentation et non par impaction sur la

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muqueuse. Cet élément défend la nécessité d’une apnée pour permettre le dépôt, et donc l’action médicamenteuse. Les particules non sédimentées sont exhalées lors de l’expiration. D’une façon générale, le mécanisme d’impaction et de sédimentation explique pourquoi la prise médicamenteuse par voie inhalée nécessite :

- une expiration profonde préalable - un débit inspiratoire adapté

- une inspiration régulière profonde - une apnée à la fin de l’inspiration

Ces différents éléments constituent les principales problématiques et erreurs concernant l’utilisation des dispositifs inhalés.

Ces éléments expliquent également pourquoi à chaque type de dispositif correspond un débit inspiratoire idéal pour limiter l’impaction bucco-pharyngée et favoriser la déposition distale. Les aérosols doseurs vont, en effet, nécessiter une inspiration lente prolongée à faible débit tandis que les dispositifs à poudre sèche justifient d’un débit inspiratoire fort brutal et profond pour lutter contre la résistance du dispositif, et surtout générer les particules fines (< 5µm)

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Figure 2 : Relation entre le diamètre des particules d’aérosol, le dépôt au niveau du tractus pulmonaire, les récepteurs et les paramètres fonctionnels respiratoires. (34)

β2 : Récepteurs β2 adrénergiques , M : Récepteurs muscariniques , GR : Récepteurs des glucocorticoïdes

c) Types de dispositifs

Il existe un nombre très important de spécialités et de dispositifs d’inhalation différents permettant d’administrer des médicaments béta deux mimétiques, atropiniques ou corticoïdes utilisés dans l’asthme et la BPCO. En pratique ces dispositifs vont délivrer le principe actif sous forme d’aérosol ou de poudre. Les différents dispositifs existants sont considérés comme équivalents sur le plan thérapeutique (35)(36). Ils ont néanmoins des caractéristiques techniques différentes qui présentent des avantages ou des inconvénients vis à vis du profil de malade les utilisant (enfants, sujets âgés).

Paramètres fonctionnels respiratoires Tailles des particules inhalées Dépôts pulmonaires Recepteurs localisation et densité

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