2. ÉTAT DE L’ART
2.3. La protéine transactive response-DNA binding protein 43
La TDP-43 ou transactive response DNA binding protein 43 a été identifiée dans les années 2000 comme un composant majeur des inclusions protéiques retrouvées dans les neurones de sujets atteints de la plupart des formes de SLA et de dégénérescence fronto-temporale lobaire [FTLD-TDP pour fronto-temporal lobar degeneration à TDP-43] (Forman et al., 2007; Winton et al., 2008); voir aussi (Boeve and Graff-Radford, 2012; Nag et al., 2017; Rosen et al., 1993) pour leurs études génétiques montrant l’association de mutations de TDP-43 avec des maladies neurodégénératives comme la MA, la démence frontotemporale ou la SLA). Des inclusions ne contenant ni Prτ ni α-synucléine, mais riches en protéines ubiquitinylées spécifiques des FTLD et de la SLA avaient bien été décrites sans que l’on connaisse la nature des protéines les constituant jusqu’à ce qu’il soit montré qu’elles contiennent essentiellement de la TDP43. "La TDP-43 pathologique est hyperphosphorylée, ubiquitinylée et clivée pour engendrer des fragments carboxyterminaux ; on ne la récupère que dans les régions du SNC affectées par la maladie, dont l’hippocampe, le néocortex et la moelle épinière" dit le résumé de cet article. On considère que ces inclusions appelées UBI sont les stigmates de la SLA et de FTLD-TDP. Les UBI sont retrouvées dans le cytoplasme et la partie initiale de l’axone des neurones moteurs de la moelle épinière en voie de dégénérescence ; on la trouve aussi dans les astrocytes.
Comme dans le cas de l’APP et de ses fragments dérivés, il convient de passer en revue les rôles physiologiques et pathologiques de la TDP-43.
2.3.1. Fonctions de la protéine Transactive response DNA binding
protein 43 normale.
La TDP-43 est impliquée dans la régulation des fonctions et du trafic des RNA. C’est une protéine de 414 AA. Elle possède deux domaines de reconnaissance du RNA, appelés respectivement RRM1 [pour RNA recognition motif 1] et RRM2. Son domaine carboxyterminal
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est riche en glycine. Toutes les mutations de TDP-43 associées à des formes familiales de SLA sont des mutations non-sens siégeant dans la région du gène codant cette séquence protéique. Le fait suggère donc que la modification de cette région est suffisante pour induire la neurodégénérescence (Pesiridis et al., 2009; Pradat et al., 2015; Sreedharan, 2010).
Dans la mesure où les travaux consacrés à cette protéine ne font pas le cœur de notre thèse, nous nous bornerons à résumer ce que l’on sait de ses fonctions connues. (a) La TDP43 est un composant des ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes [nnRNP], des particules qui participent à la régulation de l’épissage des espèces de pré-mRNA. On la retrouve dans les hnRNPA2/B1, hnRNPA1, hRNPC1/C2 et hnRNPA3 (Appocher et al., 2017; Li et al., 2016; Ling et al., 2015); (b) La TDP-43 se lie à des séquences de mRNA, situées essentiellement dans les régions non traduites et en affecte la stabilité et le turnover ; ainsi est va-t-il des mRNA de la kinase 6 dépendante des cyclines, de l’histone désacétylase, ou du neurofilament de basse MM (Fiesel et al., 2010) ; (c) La TDP-43 jouerait un rôle dans le trafic des mRNA ; en effet elle subit un mouvement rapide de navette nucléo-cytoplasmique et on la retrouve dans les granules dendritiques de RNA (Gu et al., 2017)(d) La TDP-43 fait partie du complexe Drosha lequel est impliqué dans le traitement des microRNA (Kawahara and Mieda-Sato, 2012) ; (e) la TDP-43 agit comme répresseur de la transcription en se liant à des brins monocaténaires de DNA (Kuo et al., 2009); (f) la TDP-43 est colocalisée avec des granules de stress, dont on pense qu’ils ont pour rôle de protéger de la dégradation les mRNA dans des conditions qui induisent le stress (Dewey et al., 2011; McDonald et al., 2011).
2.3.2. Propriétés de la protéine Transactive response DNA binding
protein 43 anormale.
L’association des UBI et des formes familiales de SLA a conduit tout naturellement à rechercher l’existence de mutations dans le gène codant la TDP-43. Il a été trouvé au moins quatre mutations ponctuelles dans la région du gène codant l’exon 6 (Sreedharan et al., 2008) dont une consiste en un changement de méthionine en valine à la position 337. La protéine mutée n’est pas directement toxique, mais la transfection d’embryon de poulet par le gène muté induit un profond retard dans le développement du système nerveux. L’excision du gène de la TDP sur des cellules embryonnaires suscite l’activation de l’épissage de nombreux exons. Ce phénomène est observé aussi chez des patients atteints de SLA (Ling et al., 2015).
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Il est probable que la toxicité de la TDP-43, ou du moins son rôle pathologique dans les maladies neurodégénératives soit lié à son accumulation intracytoplasmique anormale. Il a été montré que la surexpression de la TDP-43 amputée d’un motif NLS (nomenclature unilatérale des AA) ou la surexpression de sa partie carboxyterminale conduit à son accumulation intracytoplasmique de nombreuses inclusions de type UBI.
Fait très intéressant, il semble que la partie carboxyterminale de TDP-43 contienne un motif de type prion (Cushman et al., 2010) qui confère à la molécule des propriétés que l’on retrouve dans les protéines prions, dont l’agrégation, la résistance aux protéases, et la propagation de cellule à cellule mais pas obligatoirement au pouvoir infectieux (Ayers and Cashman, 2018; Gitler and Shorter, 2011).
Enfin, il est intéressant de noter que les patients atteints de SLA sporadique à évolution lente (durant de 10 à 20 ans) présentent un nombre d’UBI relativement faible en comparaison de celui que l’on trouve chez les patients atteints de SLA classique. Cette observation permet de conclure de manière plausible que la dégénérescence des neurones est bien liée à la présence de ces inclusions.
Ces précisions sommaires suffiront à éclairer les résultats que nous présentons dans le présent travail.
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