Les Heat Shock Proteins (HSP) appartiennent à la famille des chaperonnes et représentent la famille protéique principale (aussi bien en nombre qu’en variété) parmi les chaperonnes moléculaires. La fonction « chaperonne » se décrit, pour une protéine, comme
accompagnatrice, c'est-à-dire que la protéine chaperonne va pouvoir aider et accompagner les
autres protéines.
Le stress a souvent pour effet de dégrader les protéines. Les protéines dénaturées ont alors tendance à s’agréger. Les protéines chaperonnes interviennent à ce moment.
Les HSP ont toutes été reconnues comme étant des protéines chaperonnes, si bien que souvent dans la littérature la fonction est confondue avec la famille, et, que « HSP » est souvent remplacé par « protéine chaperonne ». Les protéines chaperonnes aident la cellule à vivre et à fonctionner. Par exemple, les chaperonnes «tamponnent» les mutations ayant un impact sur la structure (et par conséquent sur la fonction) en permettant aux peptides mutés de se plier en une structure fonctionnelle (Csermely P et al, 2003). Les protéines chaperonnes diminuent les effets létaux dus aux stress: elles aident au repliement des protéines (et de l’ARN) mal pliées ou dégradées ou néo synthétisées (figure 21), elles forment des complexes avec des protéines non natives, empêchant ainsi l’accumulation de protéines mal pliées (Csermely P et al, 2003).
Figure 21) Fonction des Heat Shock Proteins dans la synthèse protéique
Représentation schématique d’un ARN messager en train d’être traduit en protéine par le ribosome. Les chaperonnes HSP70 et HSP40 replient la chaîne d’acides aminés néosynthétisées, d’une façon ATP dépendante. La chaperonine (HSP60+HSP10) aide aussi à la conformation de la protéine néosynthétisée. La protéine native (c'est-à-dire pliée correctement) (en rouge) va pouvoir être exportée dans le compartiment cellulaire dans lequel elle va présenter sa fonction spécifique (d’après la revue du Pr Hartl FU, 1996).
ribosome ARNm
protéine en train d’être synthétisée HSP70
HSP40 chaperonine protéine finie
Les protéines doivent être pliées dans leur conformation tridimensionnelle propre pour pouvoir fonctionner normalement. Les protéines chaperonnes aident les autres protéines à acquérir leur structure tridimensionnelle (Csermely P et al, 2003). Le repliement des protéines se fait en trois étapes principales in vitro. Il commence par la formation des hélices α parce que la participation des acides aminés adjacents est requise. La formation des feuillets β vient ensuite. Les feuillets β permettent l’établissement des ponts hydrogènes entre les acides aminés qui sont loin les uns des autres sur la séquence primaire. La première étape est caractérisée par la formation d’un état intermédiaire : « molten globule » ou amas globulaire qui est constitué par un cœur hydrophobe entouré d’eau (pour une protéine de masse molaire supérieure à 30kDa, cet état peut être relativement stable). Les dernières étapes du repliement sont les moins rapides et aussi les plus limitantes. Le cœur hydrophobe est réorganisé et des liaisons à forte énergie sont formées (par exemple : les ponts disulfures ou les liaisons ioniques au encore les isomérisations cis/trans des prolines). L’énergie libre de ces produits permet la formation locale de structures protéiques de haute énergie qui sont thermodynamiquement instables mais qui sont stabilisées par le reste de la protéine. Ces segments de haute énergie peuvent se stabiliser à l’aide d’autres molécules. Le repliement des protéines n’est pas un processus direct : il peut, dans certains cas, être réversible, ou au contraire, s’arrêter définitivement. Les chaperonnes moléculaires se fixent sur les ribosomes et attendent la chaîne naissante des acides aminés. Lorsque la chaîne d’acides aminés est en cours de synthèse, les chaperonnes moléculaires s’y fixent pour empêcher des repliements prématurés avant que la chaîne polypeptidique ne soit entière.
L’agrégation de protéines et le mauvais repliement des protéines sont les causes primaires de nombreuses maladies humaines comme la maladie d’Alzheimer ou le diabète de type 2 par exemple. In vitro, la présence des chaperonnes ne semble pas nécessaire au repliement des protéines néosynthétisées ; mais in vivo le processus est plus complexe et nécessite alors la présence des chaperonnes moléculaires (Lee S et al, 2005). Lorsque le repliement des protéines dégradées est impossible, le rôle des protéines chaperonnes consiste à accompagner les protéines endommagées jusqu’au protéosome qui va pouvoir les détruire. Le repliement des protéines dégradées à cause d’un stress ne se fait qu’après la restauration des conditions physiologiques. Avant que les conditions physiologiques ne soient revenues à la normale, les protéines dégradées seront associées aux protéines chaperonnes, constituant des « réservoirs » de protéines mal conformées (dénaturées ou partiellement dénaturées) d’une façon ATP-indépendante. La re-conformation des protéines dégradées, après retour à la normale, se fera d’une façon ATP-dépendante (Lee GJ et al, 1997).
Remarque : Particularité des sHSP en tant que chaperonnes :
Les sHSP sont aussi des chaperonnes, même si elles fonctionnent sans co-chaperonne et sans ATP (Horwitz J, 1992 ; Jakob U et al, 1993). Leur rôle, en tant que chaperonnes, se limite à l’interaction avec les protéines dénaturées. Elles empêchent l’agrégation des protéines mal pliées mais ne parviennent en aucun cas à les replier.
Les protéines chaperonnes permettent aussi l’adressage des protéines dans le compartiment cellulaire adéquat.
Les chaperonnes moléculaires participent aussi à l’organisation de l’architecture du cytosquelette en se liant aux filaments d’actine et aux tubulines (Csermely P et al, 2003). Elles ont aussi la capacité de stabiliser les lipides membranaires.
Les chaperonnes sont des enzymes peu efficaces et leurs interactions se font avec une faible affinité. Le nombre de protéines considérées comme appartenant aux chaperonnes moléculaires augmente en même temps que les connaissances du protéome humain.
Les protéines chaperonnes possèdent une fonction bien reconnue dans la présentation de peptides du non soi au système immunitaire. Plusieurs médicaments d’usage courant et notamment l’aspirine ont la capacité d’induire le système de défense immunitaire auquel participent les chaperonnes.
Une certaine partie des chaperonnes totales d’un même organisme a tendance à s’oligomèriser. Les chaperonnes forment généralement des dimères et tendent à s’associer en tétramères ou en hexamères ou en octamères et parfois même en oligomères encore plus importants.
La structure ou conformation tridimensionnelle de la protéine, tout comme l’enchaînement ordonné des acides aminés constituant la protéine, est inscrite dans le gène codant pour la protéine. Les protéines chaperonnes aident au repliement de la protéine dans sa conformation tridimensionnelle propre ou native (Wickner S et al, 1999).