L’objectif thérapeutique du « gène médicament » :

1.1. Les stratégies thérapeutiques en thérapie génique :

Afin de valoriser rapidement les génomes, il est important de découvrir le lien potentiel existant entre une maladie et un ou plusieurs gènes, responsables de cette affection ou impliqués dans ses manifestations indésirables [6].

La thérapie génique a pour objectif de soigner certaines maladies géniques le plus souvent rares et incurables en utilisant des acides nucléiques, c’est-à-dire des séquences d’ADN ou d’ARN

En fonction de la pathologie à traiter, cet objectif peut être atteint en utilisant différentes stratégies thérapeutiques :

 La principale stratégie de thérapie génique consiste à délivrer aux cellules du patient un gène à action thérapeutique qui permettra de relayer la fonction du gène déficient ou de l’empêcher de s’exprimer si son rôle est néfaste pour l’individu ;  L’ajout d’un gène fonctionnel pourra, quant à lui, aller directement remplacer le

gène défectueux à l’origine de la maladie ;

 Il est également possible de modifier la lecture d’un gène altéré par une technique baptisée le « saut d’exon », réalisée en injectant des molécules capables de se fixer sur l’exon muté, qui correspond à la partie codante du gène responsable de la maladie.

Cela permet à la machinerie cellulaire du patient d’éviter de lire l’erreur présente sur l’exon et donc de contribuer à le soigner.

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Pour parvenir aux objectifs désirés, les acides nucléiques à visée thérapeutiques utilisés par la thérapie génique peuvent être injectés directement dans les cellules de l’individu sous forme d’ADN nu, mais ils sont généralement transportés par un vecteur. Dans ce cas, le vecteur est responsable du transport du « gène-médicament » dans les cellules cibles du patient.

Afin de parvenir à ce résultat, il est important que ces systèmes de transfert de gènes soient sûrs, efficaces et capables d’exercer leur fonction dans des cellules qui ne se divisent pas, ils doivent également assurer la stabilité de l’expression du gène à action thérapeutique.

Parmi les différents types de vecteurs existants, les vecteurs viraux issus de virus modifiés représentent la référence et sont utilisés dans plus de 70% des essais cliniques menés actuellement.

Le principal avantage des virus repose sur leur capacité à franchir les barrières de protection qui dressent le corps humain lorsque celui-ci reconnait qu’un ADN étranger pénètre dans son génome.

Ils sont capables d’introduire efficacement le matériel génétique qu’ils transportent dans les cellules cibles qu’ils parviennent à infecter. C’est la raison pour laquelle les chercheurs ont eu l’idée de les utiliser pour transférer les gènes thérapeutiques dans les cellules des patients.

Dans le cadre de la thérapie génique, les virus utilisés sont préalablement modifiés en retirant, au sein de leur propre génome, les séquences nécessaires à leur réplication et à leur virulence, afin que ceux-ci ne présentent pas de danger pour le patient ou son environnement.

Pour fonctionner, la thérapie génique nécessite donc toujours la présence de plusieurs éléments : un « gène-médicament », un vecteur pour le transport et d’une cellule cible où le gène peut s’exprimer.

La modification génique peut ensuite se réaliser de façon in vivo (directement chez le patient) ou ex vivo (à l’extérieur du corps humain) ; Ces protocoles varient en fonction des indications et des objectifs thérapeutiques à atteindre.

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Cependant, ils consistent toujours à modifier génétiquement les cellules de la personne atteinte de la maladie, de manière ex vivo ou in vivo et d’une façon pouvant être pérenne ou transitoire.

1.2. Le « gène-médicament »

Une fois la relation entre le gène, son produit (la protéine) et la maladie est établie, il s’agit de mettre en place une stratégie thérapeutique.

On distingue actuellement trois approches majeures : le gène-médicament, la protéine-médicament et le ligand-protéine-médicament :

Figure 4:Stratégies de découverte de ligands-médicaments. Approche structurale et approche par criblage [6].

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1.2.1. Le « gène médicament »

Permet d’envisager de «réparer» un gène défectueux ou d’adjoindre dans les cellules un gène codant pour une protéine potentiellement thérapeutique : c’est l’approche par thérapie génique.

Le potentiel de cette stratégie est énorme mais des problèmes difficiles restent encore à résoudre, notamment en ce qui concerne la vectorisation et la biotolérance.

1.2.2. La protéine-médicament :

Dans le cas où le défaut génétique conduit à l’absence d’expression d’une protéine ou à son dysfonctionnement, Nous pouvons administrer la protéine fonctionnelle pour rétablir la réponse biologique.

Cette approche est bien établie comme le démontre l’usage courant de l’insuline ou de l’hormone de croissance.

La liste des protéines actuellement en cours d’étude clinique montre également le potentiel de cette stratégie. Son champ d’application reste cependant limité du fait de la faible biodisponibilité de ces molécules et de leur coût de production relativement élevé.

1.2.3. Le ligand-médicament

C’est la méthode la plus classique. Il s’agit de découvrir une molécule pouvant se lier (le ligand) à l’ADN, à l’ARN ou à la protéine cible de manière puissante et sélective, permettant ainsi d’en moduler la fonction selon les nécessités thérapeutiques. La plupart des médicaments existants fonctionnent selon ce principe.

Dans le contexte post-génomique, il y a deux voies : la conception rationnelle fondée sur la connaissance de la structure de la cible ; le criblage robotisé, systématique ou intelligemment ciblé.

L’approche rationnelle bénéficie de l’essor de la biologie structurale et des progrès de la modélisation moléculaire. De plus en plus souvent les structures tridimensionnelles (3D) des cibles sont accessibles et permettent la conception «sur mesure» de ligands adaptés grâce à des logiciels d’aide à la conception.

La créativité des chercheurs a conduit à l’émergence de nouveaux types de ligands tels que les molécules anti-sens, ou les protein nucleic acids(PNA), complémentaires des acides nucléiques endogènes.

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Le potentiel thérapeutique de ces substances reste cependant à démontrer. La modélisation et les techniques de recherche de pharmacophores viennent parfois aider les chimistes à découvrir des molécules innovantes et présentant un intérêt thérapeutique [6].