Efficacité / tolérance :

Dans une étude « ZUMA » faite, dont l’objectif est d’estimer la survie à long terme et la rentabilité d’axicabtagene ciloleucel dans le traitement du lymphome à cellules B récidivant ou réfractaire.

Les résultats montrent que le traitement avec axicabtagene ciloleucel semble être associé avec des gains supplémentaires de survie par rapport à la chimiothérapie. La fourchette de la survie à long terme projetée était large.

À la lumière des preuves disponibles à ce jour, le traitement avec axicabtagene ciloleucel semble être associé à des gains de survie positifs mais incertains par rapport à la chimiothérapie au cours de la vie.

Sous certaines allégations de survie à long terme, le traitement avec axicabtagene ciloleucel semble également être rentable. Les données des patients recevant ce nouveau traitement devraient continuer pour réduire l’incertitude sur la survie à long terme, puis les estimations de coût-efficacité [100].

Selon une autre étude « SCHOLAR-1 », une méta-analyse des résultats avec les lignes de chimiothérapie subséquentes chez 636 patients classés comme ayant le DLBCL r / r, le taux de réponse estimé à la ligne suivante du traitement était de 26%, avec un taux de RC de 7% seulement [101].

Dans les études sur le DLBCL r / r traité avec les cellules CAR-T, une RC atteinte dans 43-58%, ce qui en fait l'application la plus efficace du traitement par les cellules CAR-T en dehors de la LAL à cellules B [102, 103].

Historiquement, les patients atteints de lymphome à double accès ont un très mauvais pronostic; ces patients sont également comptés parmi les répondeurs aux cellules CAR-T et ont obtenu une RC dans de nombreux cas [103, 104].

Alors que CAR-T est de plus en plus étudié, des analyses supplémentaires ont été réalisées en dehors de la population d'essais cliniques rigoureux sur des patients présentant un statut de performance inférieur, des comorbidités médicales multiples et des cytopénies. Malgré les obstacles qui empêcheraient la plupart de ces patients de participer aux essais

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cliniques, ces études ont montré des résultats favorables indiquant que CAR-T est hautement réalisable pour les patients atteints de DLBCL r / r dans le monde réel.

Certaines rémissions associées à l'utilisation de CAR-T CD-19 dans le DLBCL auraient été supérieures à 48 mois, mais la survie globale médiane n'était pas atteinte au moment du suivi, ce qui suggère que ce traitement pourrait même être potentiellement curatif [105, 106].

Dans l’ensemble, les résultats des essais de CAR-T dans le DLBCL laissent entrevoir un avenir prometteur pour l’utilisation de cette thérapie dans la population générale.

2. Sécurité :

Dans uune étude, 101 patients traités par axi-cel ont présenté des effets indésirables de grade 3 (95% des cas).

Les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit leur grade, la pyrexie (chez 85% des patients), la neutropénie (chez 84%) et l’anémie (chez 66%).

Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 sont la neutropénie (chez 78%), l’anémie (chez 43%) et la thrombocytopénie (chez 38%). Le syndrome de libération de cytokines est survenu chez 94 patients (93%).

La plupart des cas étaient de faible grade (37% de la 1ére année et 44% de la 2e année), avec 13% de la 3e année ou plus (9% de la 3e année, 3% de la 4e année et 1% de la 5e année). Le délai médian après la perfusion jusqu'au début du syndrome de libération de cytokines était de 2 jours (extrêmes: 1 à 12) et le délai médian jusqu'à la résolution était de 8 jours.

Tous les événements associés au syndrome de libération de cytokines ont été résolus, à l’exception d’un événement de lymphohistiocytose hémophagocytaire de grade 5.

Un autre événement d'arrêt cardiaque de grade 5 s'est produit chez un patient atteint du syndrome de libération de cytokines. Des événements neurologiques sont survenus chez 65 patients (64%); 28% étaient de troisième année ou plus. L'encéphalopathie (chez 21% des patients), l'état confusionnel (chez 9%), l'aphasie (chez 7%) et la somnolence (chez 7%) ont été les événements neurologiques les plus fréquents de grade 3 ou plus.

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Les signes neurologiques précoces comprenaient des difficultés pour trouver les mots (dysphasie), des troubles de l’attention ou du calcul (décompte en arrière par série de 7) et une difficulté à exécuter des commandes complexes (écriture).

Le début médian des événements neurologiques s’est produit le cinquième jour (extrêmes 1 à 17 ans). ). Avec une résolution médiane au 17ème jour après la perfusion.

Un patient présentait une déficience de la mémoire de grade 1 en cours qui s'est résolue après le seuil de données pour l'analyse principale. Tous les autres événements neurologiques ont été résolus, à l'exception de quatre qui étaient en cours au moment du décès (deux décès liés à une maladie évolutive et deux dus à des événements indésirables non liés à des événements neurologiques.

Les taux de syndrome de libération de cytokines et d'événements neurologiques ont diminué au cours de l'étude. Quarante-trois pour cent des patients ont reçu du tocilizumab et 27% des glucocorticoïdes pour le traitement du syndrome de libération de cytokines, d'événements neurologiques ou des deux, sans effet apparent sur les taux de réponse global ou continu [102].

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VII. Population cible :

La population cible est constituée des patients atteints de LNH agressif à cellules B en rechute ou réfractaire pour le KTE-C19 (Axi-cel) de Kite Pharma et des lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechutes multiples ou réfractaire en seconde ou troisième rechute (après deux ou trois lignes de traitement).

Environ 80 % des patients traités dans l’étude ZUMA-1 de Kite Pharma sont atteints de LDGCB.

Comme nous l’avons vu les lymphomes non hodgkinien agressifs à cellules B sont potentiellement curables avec les traitements disponibles. Néanmoins, bien que le taux de guérison des LNH agressifs soit d’environ 50 à 60% avec un traitement standard de première ligne, une rechute survient chez au moins 30% des patients dans les deux ans (soit 1 230 patients par an).

Bien que le risque de rechute soit moins important si les patients reçoivent une intensification, une seconde rechute survient chez 90% des patients (1 100 patients par an). En fonction de l’état général et de facteurs de co-morbidités, une troisième ou quatrième ligne de chimiothérapie ne pourra être envisagée chez ces patients dans environ un tiers des cas, ce sont ces patients qui pourront également être éligibles à un traitement par cellules CAR-T.

La population cible dans cette indication peut donc être estimée à 330 patients par an environ, soit une population trois fois supérieure à celle de la LAL d’où son importance stratégique pour les laboratoires développant des cellules CAR-T [60].

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Les améliorations apportées ces 20 dernières années à la thérapie génique ont suscité de l'optimisme dans le traitement du cancer et ont mis à disposition un certain nombre de médicaments ciblés sur le marché.

La thérapie cellulaire CART est l’une des nouvelles thérapies les plus sophistiquées pour le traitement du cancer, et en particulier des hémopathies malignes. Les cellules CART autologues ont démontré des résultats cliniques sans précédent,

Tisagenlecleucel a été le premier produit cellulaire génétiquement modifié à obtenir l'approbation de la FDA en août 2017 puis axicabtagene ciloleucel en novembre de la même année. Cependant, certains défis majeurs subsistent, notamment le ciblage précis de la tumeur pour éviter une toxicité non ciblée ou «ciblée / non-tumorale», l'infiltration et la migration adéquates des cellules T vers des tumeurs solides, ainsi que la prolifération et la persistance des cellules T au travers des processus physico-chimiques et biochimiques [107].

RESUME