L’implication du tPA et du BDNF dans les maladies cérébrales 

De manière intéressante, plusieurs études ont montré une diminution des quantités  de tPA et de mBDNF au cours du vieillissement (Cacquevel et al., 2007; Lommatzsch et al., 

2005)  mais  également  dans  différentes  maladies  cérébrales  comme  les  maladies 

neurodégénératives  et  neuropsychologiques.  La  diminution  de  tPA  provoquerait  une  diminution de la conversion BDNF et par conséquent, une diminution des quantités de mBDNF  avec en parallèle une augmentation de pro‐BDNF cérébral ; ces changements seraient liés à  une diminution de la plasticité et des fonctions neuronales. Il serait donc intéressant de suivre  l’implication  du  tPA  dans  la  balance  entre  le  pro  et  le  mBDNF  au  niveau  des  différentes  maladies telles que Parkinson, Alzheimer, Huntington ou encore la dépression. 

L’étude de Liot et collaborateurs a montré que les neurones corticaux, qui projettent  sur  le  striatum,  permettent  de  délivrer  le  BDNF  aux  neurones  striataux  (qui  ne  sont  pas  capables d’en produire). Cependant lors de maladies neurodégénératives comme la maladie  d’Huntington, le transport des vésicules, dont le BDNF, est altéré. Le BDNF n’est donc plus  apporté aux neurones du striatum ce qui provoque leur dégénérescence (Liot et al., 2013). Au  vu de cette étude, nous avons voulu regarder si des animaux dépourvus de tPA présentaient  une augmentation de la quantité de pro‐BDNF (et de son récepteur : p75NGF₎ par rapport au  mBDNF dans le striatum et si l’absence de tPA provoquait une dégénérescence des neurones  du striatum. Ainsi, nous avons réalisé des expériences d’immunoblot à partir de protéines issues de différentes régions de cerveau de souris tPA KO et tPA WT. Cependant, nous n’avons  pas noté de différences dans les quantités de pro‐BDNF, de mBDNF, de TrkB et de p75NGF chez 

 

 

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Discussion 

les  souris  tPA  KO  versus  tPA  WT  au  niveau  du  striatum  ni  au  niveau  du  cortex  et  de  l’hippocampe.  L’absence  de  différences  pourrait  s’expliquer  par  la  mise  en  place  de  mécanismes compensatoires comme : une augmentation de la conversion du BDNF par les  furines, les proconvertases ou les MMP. Cependant, il serait primordial de vérifier ce résultat  par une technique plus spécifique telle que l’ELISA. 

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Conclusion générale 

 

 

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    181  Conclusion générale 

Conclusion générale 

  L’ensemble de mon travail de thèse a contribué à mieux comprendre la localisation et  le trafic vésiculaire du tPA neuronal.  

Cette étude nous a permis de montrer que le tPA est transporté à la fois dans l’axone  et les dendrites des neurones et qu’il est majoritairement présent dans le compartiment post‐ synaptique ; ce qui lui prédit un rôle autre que celui de neuromodulateur.   Nous avons également montré pour la première fois que, le tPA pouvait être endocyté  de manière basale par les neurones et que suite à sa recapture, le tPA pouvait emprunter la voie de dégradation par les lysosomes ou celle de recyclage par les endosomes de recyclage  afin d’être potentiellement libéré, de nouveau, à la synapse suite à une dépolarisation.  De plus, nous avons confirmé par différentes techniques (Imagerie confocale, STED et  en temps réel), que le tPA et le BDNF sont présents dans les mêmes vésicules et qu’ils sont co‐ transportés dans les neurones vers le corps cellulaire ou vers les synapses. De plus, nous avons  également montré que ces deux protéines suivent les mêmes voies de trafics intracellulaires.  En effet, ils peuvent être  endocytés,  recylés et/ou dégradés à  partir des mêmes  vésicules  synaptiques.  

Nos  résultats  apportent  de  nouvelles  données  concernant  le  devenir et  le  trafic  vésiculaire du tPA neuronal  ainsi que,  sur son implication dans la balance  entre les effets  bénéfiques et délétères du BDNF. Ces résultats ouvrent de nouvelles voies de recherche quant  à l’implication de ces deux molécules dans la survie neuronale mais également dans l’étude  de différentes maladies neurodégénératives. 

 

182  Conclusion générale 

 

 

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184  Autres travaux : Article 2 

    185  Autres travaux : Article 2 

Autres travaux 

 

Article 2 (Revue): Impacts of tissue­type plasminogen activator (tPA) 

on neuronal survival. 

Les impacts de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) sur la survie neuronale.    Publié dans : Frontiers in Cellular Neuroscience   

Contexte bibliographique : 

L’activateur  tissulaire  du  plasminogène  (tPA)  est  une  sérine  protéase  constituée  de  cinq  domaines qui lui permettent d’interagir avec différents : substrats, protéines de liaison ou  récepteurs. Au cours des dernières années, plusieurs études se sont intéressées au rôle du tPA  dans différentes maladies du système nerveux central et particulièrement dans les accidents  vasculaires  cérébraux.  Dans  le  SNC,  le  tPA  possède  des  rôles  bénéfiques  mais  également  délétères,  ces  rôles  opposés  du  tPA  peuvent  s’expliquer  par  le  type  et  la  maturité  des  neurones mais également par le taux, l’origine et la forme du tPA.    

Objectifs de l’étude : 

A l’heure actuelle les effets différentiels du tPA dans le SNC ne sont pas encore tout à fait  compris et plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer ces effets opposés. Cette  revue de la littérature permet de faire une synthèse de ce que nous savons actuellement sur  le tPA et de discuter des rôles différentiels de cette protéine sur la survie et la mort neuronales  excitotoxiques.      

 

186  Autres travaux : Article 2 

 

 

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Autres travaux : Article 2 

 

188  Autres travaux : Article 2 

 

 

189 

Autres travaux : Article 2 

 

190  Autres travaux : Article 2 

 

 

191 

Autres travaux : Article 2 

 

192  Autres travaux : Article 2 

 

 

193 

Autres travaux : Article 2 

 

194  Autres travaux : Article 2 

 

 

195 

Autres travaux : Article 2 

 

196  Autres travaux : Article 2 

 

 

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Autres travaux : Article 2 

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