L’apport des modèles transgéniques dans la compréhension de la signalisation

Pour valider et approfondir les connaissances apportées in vitro et compléter celles provenant des modèles de pathologies cardiaques, plusieurs études sur la signalisation du RM cardiaque ont utilisé les modèles animaux transgéniques. Il est à noter que l’inactivation globale et constitutive du RM est létale dès les premiers jours suivants la naissance, du fait de la fuite sodée rénale sévère. Ce modèle confirme le rôle crucial du RM dans la régulation de

la réabsorption rénale de sodium. Différents modèles surexprimant ou inactivant le RM spécifiquement dans un type cellulaire donné ont permis de dissocier les effets tissus- spécifiques du RM. Ils ont aidé à mieux comprendre le rôle spécifique du RM dans chaque type cellulaire où il s’exprime et ainsi de mieux appréhender son rôle global dans le tissu étudié. J’ai choisi de ne présenter ici que les modèles de surexpression et d’inactivation, dans le cardiomyocyte, du RM ou de l’aldostérone synthase, étant ceux permettant de documenter au mieux mon sujet de thèse. Les surexpressions de l’aldostérone synthase169 et du RM170 ne permettent pas à elles seules d’induire la fibrose cardiaque. Ces observations vont dans le même sens que celles effectuées lors de la perfusion unique d’aldostérone (ou de DOCA). Ces hormones seules n’expliquent pas le développement de fibrose cardiaque chez le rat et la souris. Ceci suggère l’intervention d’un ou de plusieurs cofacteurs, comme dans les modèles de surcharge minéralocorticoïde. Il est évident aujourd’hui que l’ajout de sel est nécessaire, même si les mécanismes régissant son action ne sont pas encore élucidés. Des souris hypertendues surexprimant l’aldostérone synthase dans le cardiomyocyte et la rénine dans le foie présentent une hypertrophie cardiaque171, 172. Cette propriété semble impliquer le facteur atrial natriurétique (ANP, pour atrial natriuretic peptide), molécule anti-hypertrophique. En effet, celui-ci n’est pas surexprimé chez ces souris (son expression est semblable aux souris contrôles) et l’ajout d’éplérénone prévient totalement la diminution d’expression de ce peptide, montrant que l’aldostérone inhibe l’expression d’ANP via le RM172. La même équipe a montré que ces mêmes souris transgéniques présentaient une augmentation de molécules pro-inflammatoires et profibrosantes comme TGF-ȕ, ainsi qu’une diminution de l’expression de facteurs antifibrosants. L’éplérénone empêche cette diminution d’expression suggérant l’implication du RM dans la modulation des facteurs de régulation de la fibrose cardiaque171. Le modèle surexprimant l’aldostérone synthase dans le cardiomyocyte montre quant à lui une dysfonction vasculaire au niveau des artères coronaires173. L’augmentation de la synthèse de l’aldostérone dans le cardiomyocyte altère les réponses de relaxation indépendante du monoxyde d’azote des artères coronaires en inhibant l’expression de canaux potassiques dépendants du calcium au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires173. Par contre, cette augmentation d’aldostérone empêche la réduction de la densité capillaire observée lors d’un diabète de type 1 expérimental174. L’importance de la voie minéralocorticoïde dans la circulation coronaire a également été observée et complétée récemment. Des souris surexprimant le RMh spécifiquement dans les cardiomyocytes présentent une sévère dysfonction de la réponse de relaxation dépendante du monoxyde d’azote dans les artères coronaires. Cet effet délétère est prévenu par le blocage du RM mais aussi par le blocage de la

NADPH oxydase175. L’augmentation de l’activité de la NADPH oxydase est en effet observée chez ces souris transgéniques dans les cellules endothéliales coronariennes, suggérant un effet paracrine du cardiomyocyte sur la réactivité vasculaire des coronaires, via la NADPH oxydase.

L’inactivation tissu-spécifique du RM a permis également de mieux définir les effets de celui-ci dans la physiopathologie cardiaque. Les souris dépourvues de RM dans les cardiomyocytes présentent une hypertrophie cardiaque et une expression plus forte que chez les contrôles de l’ANP à l’état de base. La sténose de la crosse aortique, modèle d’insuffisance cardiaque, induit un remodelage cardiaque et une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, menant à une dilatation du ventricule et aboutissant à une insuffisance cardiaque. La délétion du RM dans les cardiomyocytes protège des effets délétères de la sténose sur la fonction cardiaque, contrairement à la délétion du récepteur dans le fibroblaste cardiaque176. Cette inactivation du RM dans le cardiomyocyte protège également des effets de l’infarctus du myocarde sur la fonction et le remodelage cardiaques. Une étude a montré qu’après la ligature de la coronaire gauche, entraînant un infarctus du myocarde, les souris inactivées pour le RM spécifiquement dans le cardiomyocyte présentent une meilleure fraction d’éjection du ventricule gauche et une zone d’infarctus plus réduite que leurs souris contrôles. La néo-vascularisation plus importante est due à l’expression augmentée du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type a (VEGF-a, pour vascular endothelial growth factor-a) par rapport aux souris contrôles177. Le remodelage et l’inflammation cardiaques induits par le modèle DOCA-Sel sont également prévenus dans ce modèle transgénique. Une étude a montré chez ces souris soumises au modèle DOCA-Sel une prévention de l’augmentation d’expression de marqueurs pro-fibrosants comme TGF-ȕ ainsi qu’une diminution du nombre de macrophages infiltrés dans le tissu par rapport à leurs contrôles178. Cette même équipe a étudié l’effet du modèle DOCA-Sel sur des souris étant inactivées spécifiquement pour le RM dans les monocytes et les macrophages. Ces souris n’ont pas d’altération du recrutement des monocytes et des macrophages vers ces zones inflammatoires induites par le modèle. Par contre, la fibrose cardiaque et l’augmentation de la pression artérielle sont prévenues. Cette étude suggère un nouveau rôle de la signalisation minéralocorticoïde des macrophages dans le cœur sous ces conditions physiopathologiques particulières179.