Effets génomiques classiques du RM dans l’épithélium rénal

La réponse de l’épithélium rénal à l’aldostérone via son récepteur minéralocorticoïde est très bien décrite au niveau physiologique et au niveau des mécanismes moléculaires. Cette réponse fait suite à une baisse de la volémie, qui en retour active le SRAA et augmente l’aldostéronémie. L’aldostérone contrôle au niveau de l’épithélium rénal le transport transépithélial de sodium. En effet, dans les cellules épithéliales du néphron distal, la liaison de l’aldostérone au RM entraîne la translocation nucléaire de ce dernier. Le complexe aldostérone/RM permet l’expression précoce de plusieurs protéines déterminantes dans le maintien de l’homéostasie sodique. Parmi celles-ci, nous pouvons citer :

- les trois sous-unités (Į, ȕ et Ȗ) du canal épithélial sodique ENaC. Ces trois sous-unités s’assemblent pour former le canal ENaC. Adressé à la membrane apicale, ce canal permet le transport du sodium présent dans l’urine primitive du pôle apical de la cellule épithéliale vers son pôle basal134.

- la pompe ionique ATPasique sodium/potassium (Na+, K+-ATPase). Elle est exprimée à la membrane basale de la cellule épithéliale et transporte le sodium cytoplasmique vers le milieu extracellulaire135. Ce processus s’effectue contre le gradient de concentration ionique qui nécessite de l’énergie sous forme d’adénosine triphosphate ou ATP. Ainsi, la pompe permet la sortie de trois ions sodium, et l’entrée de deux ions potassium.

- la sérine/thréonine kinase régulée par les glucocorticoïdes de type 1 (Sgk-1 pour Serum and

glucocorticoid-regulated kinase-1). Son activité kinase permet, par phosphorylation

inhibitrice, de prévenir l’internalisation et la dégradation du canal ENaC, ce qui a pour conséquence de maintenir son activité136, 137.

L’expression de Sgk-1 est rapidement induite par le RM dans l’épithélium rénal et phosphoryle la protéine cytoplasmique de la famille des ubiquitines ligases Nedd4-2 (pour

Neural precursor cell-expressed developmentally downregulated gene 4-member 2). La forme

phosphorylée de Nedd4-2 est inactive et prévient l’adressage d’ENaC vers le protéasome (via l’ubiquitination)138. Par conséquent, Sgk-1 en empêchant l’internalisation d’ENaC, maintient l’activité de ce canal138-140. De plus, l’activité de Sgk-1 est également régulée. En effet, Sgk-1 possède un motif de localisation vers le réticulum endoplasmique où elle est ubiquitinée et dégradée. L’expression de la protéine
à domaine leucine zipper induite par les glucocorticoïdes de type 1 (GILZ-1, pour glucocorticoid-induced leucine zipper protein-1) est aussi précocement induite par le complexe aldostérone/RM. En inhibant ERK1/2, dans des cellules épithéliales rénales de souris, GILZ-1 bloque indirectement le transport d’ENaC vers le protéasome141-143. GILZ-1 peut aussi bloquer la dégradation de Sgk-1 et ainsi favoriser le maintien de l’activité d’ENaC et de la réabsorption de sodium144. La régulation d’ENaC via le complexe aldostérone/RM a également été mise en évidence dans les épithéliums colique, digestif ou pulmonaire145. Des travaux récents ont observé l’expression d’ENaC dans les cellules endothéliales, suggérant que le complexe aldostérone/RM peut aussi réguler ce canal dans l’endothélium146. Cependant, cette modulation semble distincte de celle observée dans l’épithélium rénal dans la mesure où le rôle de Nedd4-2 ou GILZ-1 n’a pas été clairement établi147.

Ces protéines induites précocement par le complexe aldostérone/RM permettent la réabsorption de sodium des urines vers le milieu extracellulaire comme le sang. En réponse à

cette pression osmotique différente, l’eau suit le mouvement des ions pour maintenir l’équilibre hydrosodé, résultant en une augmentation du volume sanguin et par conséquent une augmentation de la pression sanguine, donc de la pression artérielle.

En conclusion, il est désormais reconnu que i) l’expression du RM ne se limite pas aux épithéliums et que ii) sa fonction ne se limite pas au contrôle de l’homéostasie sodique. Après la mise en évidence de son expression dans le cœur et les vaisseaux, les études de ces deux dernières décennies montrent l’implication du RM dans la progression de pathologies cardiaques et vasculaires. Ces nouvelles fonctions du RM, bien que toujours sujettes à débat, semblent indépendantes de son action sur la rétention sodée et des conséquences de celle-ci sur le système cardiovasculaire (augmentation de la volémie, augmentation des résistances périphériques et augmentation de la post-charge cardiaque). Le chapitre suivant se focalise sur le rôle du RM dans l’un des tissus composant ce système; le tissu cardiaque. Nous analyserons son mécanisme d’action et son implication dans trois processus pathologiques à savoir le remodelage de la matrice, le remodelage électrophysiologique ou encore l’inflammation.

Figure 8. Effets du RM sur l’épithélium du néphron distal. Au niveau du néphron distal, la liaison de l’aldostérone au RM va entraîner la transcription des gènes codant pour ENaC et pour la pompe Na+, K+-ATPase, qui vont permettre la réabsorption de sodium à travers l’épithélium rénal. Sgk-1 inhibe la dégradation d’ENaC en inhibant l’action de Nedd4-2, ce

qui maintient son activité et participe au transport sodique. De plus, GILZ-1 inhibe ERK1/2 empêchant le transport d’ENaC vers le protéasome. La présence de l’enzyme 11ȕ-HSD2 empêche les glucocorticoïdes de se fixer au RM. Les flèches noires sont activatrices et les flèches rouges inhibitrices. ADP : adénosine diphosphate; ATP : adénosine triphosphate; ENaC : epithelial sodium channel; ERH : éléments de réponse hormonale; ERK1/2 :

extracellular-regulated kinase1/2 ; GILZ-1 : glucocorticoid-induced leucine zipper protein-1;

Nedd4-2 : Neural precursor cell-expressed developmentally downregulated gene 4-member 2; Sgk-1 : Serum and glucocorticoid-regulated kinase-1.