IQGAP1 et les récepteurs

Plusieurs travaux ont également mis en évidence que la protéine IQGAP1 pouvait participer à la signalisation cellulaire et réguler diverses réponses biologiques en interagissant avec de nombreux récepteurs.

II.5.2.1 Le récepteur à l’EGF (EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor)

L’EGFR est un récepteur à activité tyrosine kinase (Downward, 2001) qui joue un rôle dans la croissance et la prolifération cellulaire. Son mode d’activation, après fixation de son ligand, se traduit par une dimérisation du récepteur et une activation de son activité kinase intrinsèque. Ce mécanisme permet le recrutement et la phosphorylation de nombreuses protéines cibles. Une analyse protéomique par spectrométrie de masse dans des cellules Hela, a permis d’identifier IQGAP1 comme une des protéines cibles du récepteur à l’EGF activé (Blagoev et al., 2003). Une des voies de signalisation activées en aval de ce récepteur est la voie des Ras/MAPK (Downward, 2001), qui, par une cascade de phosphorylations successives, conduit à la croissance et à la prolifération cellulaire. IQGAP1 joue un rôle modulateur de cette voie des MAPK en interagissant avec les protéines MEK1, MEK2, Erk1 et Erk2 (Roy et al., 2004; Roy et al., 2005). Cette interaction module l’activation des MEKs et Erks, en réponse à l’EGF, dans des cellules MCF-7 et influe sur la prolifération de ces cellules. L’EGF (Chan et al., 1998), les protéines Erks (Reszka et al., 1997) et les Rho GTPases (Sahai and Marshall, 2002) sont des molécules capables d’agir sur le cytosquelette. Des dialogues entre la signalisation EGF et les Rho GTPases sont connus puisque une stimulation par l’EGF est capable d’activer en aval les Rho GTPases et qu’en retour ces dernières peuvent activer les protéines Erk 1 et Erk 2 (Sahai and Marshall, 2002). En outre, l’EGF stimule l’association entre IQGAP1 et Cdc42 (Erickson et al., 1997). Ainsi, IQGAP1 constitue un médiateur éventuel entre la signalisation EGF et la dynamique du cytosquelette d’actine pour promouvoir la migration cellulaire.

II.5.2.2 Le récepteur au VEGF de type-2

Dans des HUVECs, IQGAP1 interagit directement avec un des récepteurs au VEGF, le VEGFR-2, un récepteur à activité tyrosine kinase. Le VEGF, par l’intermédiaire de ce récepteur, stimule in fine la prolifération et la migration des cellules endothéliales (Cross et al., 2003). Dans ces cellules, la stimulation par le VEGF se traduit successivement par le recrutement de Rac1 au niveau du complexe IQGAP1/VEGFR-2, par la phosphorylation d’IQGAP1, la production d’espèces réactives à l’oxygène (ros : reactive oxygen species), la phosphorylation de la protéine Akt et aboutit à la migration et la prolifération des cellules endothéliales. Des siRNA ciblant IQGAP1 inhibent la production de ros et la phosphorylation d’Akt qui se traduisent par une altération de la migration et de la prolifération des HUVEC (Yamaoka-Tojo et al., 2004). Dans cette même étude, une ligature de l’artère carotide entraîne

dans les cellules endothéliales. Par conséquent, IQGAP1 est impliquée dans la voie de signalisation du VEGF pour contrôler les processus de prolifération et migration des cellules endothéliales ainsi que pour maintenir l’intégrité fonctionnelle des vaisseaux sanguins.

II.5.2.3 Le CD44

Le CD44 est une glycoprotéine transmembranaire qui sert de récepteur au hyaluronan (HA), un composant de matrices extracellulaires (Marhaba and Zoller, 2004). Ce récepteur est capable de se lier à des molécules de signalisation et/ou du cytosquelette. Ces différents partenaires lui permettent de réguler des réarrangements du cytosquelette d’actine au cours de la migration et de la prolifération mais aussi de participer à la progression tumorale. Dans des lignées tumorales humaines d’ovaires IQGAP1 co-immunoprécipite avec le CD44. La stimulation par le HA de ces cellules permet la formation de deux complexes. Le premier se compose du CD44, d’IQGAP1, de la protéine Cdc42 et de l’actine, utile à la migration de ces cellules. Le deuxième comprend les protéines IQGAP1 et Erk2 propice à la stimulation des activités transcriptionnelles des protéines Elk-1 et du récepteur-
aux oestrogènes (Bourguignon et al., 2005). En conclusion, cette étude suppute la participation d’IQGAP1 dans la migration cellulaire et l’activité transcriptionnelle de certains facteurs de transcription en aval du CD44.

II.5.2.4 Le récepteur muscarinique à l’acétylcholine M3

Ce récepteur appartient à la famille de récepteurs à 7 segments transmembranaires couplés aux protéines G (GPCR). Cette famille de récepteurs gouverne, en aval, un grand nombre de voies de signalisation et de réponses biologiques. Après fixation de son ligand, ce récepteur, induit l’activation des kinases c-Jun et Erk (Wylie et al., 1999) et l’adhérence cellule-cellule (Shafer et al., 1999), deux réponses biologiques dans lesquelles IQGAP1 joue le rôle de régulateur. La transfection de formes activées de ce récepteur dans des cellules CHO active la protéine Rac1, engendre son association avec IQGAP1 et leur translocation conjointe aux jonctions cellule-cellule (Ruiz-Velasco et al., 2002). Ces résultats permettent d’établir un lien entre ce récepteur à l’acétylcholine et des remaniements du cytosquelette dans lesquels IQGAP1 pourrait jouer un rôle régulateur notamment au niveau des jonctions adhérentes intercellulaires.

II.5.2.5 IQGAP1 et les récepteurs AMPA (
-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4- propionate)

Les récepteurs ionotropiques AMPA sont activés par le glutamate, un neurotransmetteur excitateur clé et le plus répandu dans le cerveau. Ces récepteurs se composent de quatre sous-unités (Glu-R1 à Glu-R4) (Hollmann and Heinemann, 1994). Récemment, par un criblage double-hybride, IQGAP1 a été identifiée comme un nouveau partenaire de la sous-unité 4 (Glu-R4) du récepteur AMPA (Nuriya et al., 2005). Dans cette même étude, une co-localisation de Glu-R4, IQGAP1 et de l’
-actinine est observée dans des neurones de l’hippocampe mais aucune fonction n’est attribuée à ce complexe. Néanmoins, l’interaction de la protéine IQGAP1 avec un récepteur AMPA lui confère un rôle putatif dans le développement de contacts synaptiques dans le cerveau. Dans des neurones de l’hippocampe, un traitement à la latrunculine A, une substance capable de dépolymériser l’actine, conduit à la délocalisation de Glu-R1 et de l’
-actinine dans des régions sans activité synaptique (Allison et al., 1998). Le cytosquelette d’actine apparaît primordial pour une bonne localisation des récepteurs AMPA. IQGAP1, en tant que régulateur de la dynamique du réseau d’actine, pourrait donc contrôler la mise en place de récepteurs AMPA à la surface des projections axonales et dendritiques et ainsi intervenir dans la plasticité synaptique.

III. Régulations fonctionnelles d’IQGAP1

IQGAP1 est capable d’intervenir dans des mécanismes régulant la dynamique du cytosquelette ainsi que dans de nombreuses voies de signalisation et réponses biologiques par son interaction avec une grande diversité de protéines et de récepteurs. Cependant, des facteurs supplémentaires vont influencer la fonction et les interactions protéiques de la protéine IQGAP1 rendant ainsi encore plus complexe la compréhension de son rôle dans diverses fonctions cellulaires.

III.1. Le rôle de la signalisation Ca2+/calmoduline

Le Ca2+ est un messager secondaire intracellulaire ubiquitaire qui contrôle de nombreux processus cellulaires (Berridge et al., 2000a; Berridge et al., 2000b). Le médiateur principal de la signalisation calcique est la calmoduline. Le Ca2+ en se liant à la calmoduline induit un changement conformationnel qui permet sa fixation sur des domaines spécifiques de diverses protéines cibles. Ces domaines sont préférentiellement les structures en hélices
(O'Neil and DeGrado, 1990) et les motifs « IQ » (Cheney and Mooseker, 1992). Par ce biais,