Une dérégulation de la niche à l’origine des cancers

Au sein de tissus normaux, le comportement des cellules souches/progénitrices dépend de communications intercellulaires et de facteurs fournis par leur microenvironnement. L’intégration de tous ces facteurs permet un développement harmonieux de ces tissus, leur maintien au cours de la vie et leur régénération. Dans les cancers, nous venons de voir qu’une sous-population tumorale présente des propriétés apparentées aux cellules souches normales, mais comment sont-elles régulées ? Est-ce que ces cellules fonctionnent de façon autonome ou leur comportement est dépendant de leur environnement ?

Les travaux de ces cinquante dernières années sont en faveur de l’idée que le cancer est une pathologie complexe qui touche non seulement le programme génétique de certaines cellules mais également les informations régulatrices de leur environnement. Au cours de la progression tumorale, des phénomènes inflammatoires et de néo-vascularisation se mettent en place. Conjointement différents facteurs favorisent la prolifération et l’invasion tissulaire et

bloquent la différenciation (figure 18). Par conséquent, la cellule tumorale ne serait pas la seule responsable de la croissance tumorale.

Figure 18 : La dérégulation du microenvironnement dans les cancers (d’après (Bissell and Labarge, 2005))

Au cours du développement et chez l’adulte, les cellules évoluent dans un microenvironnement sécrétant de nombreux facteurs qui régulent finement leur comportement. Au cours de pathologies cancéreuses, des mutations entraînent de nombreuses perturbations de cet équilibre fragile existant entre la prolifération, la différenciation et la mort cellulaire. De ce fait, l’environnement fournit des facteurs extrinsèques aberrants aux cellules et favorise la prolifération cellulaire et le développement tumoral.

L’environnement tumoral évolue et conditionne le comportement des cellules cancéreuses. Les acteurs qui opèrent ces changements peuvent être les cellules du stroma, les cellules immunitaires, les réseaux sanguins et lymphatiques et la matrice extracellulaire (Bissell and Labarge, 2005). Les « cancer stem cells » identifiées sont capables de recréer des niches particulières au sein de masses tumorales qui fournissent des informations aberrantes à ces cellules, permettant ainsi la progression tumorale (Balenci et al., 2006; Li and Neaves, 2006) (figure 18). L’une des caractéristiques principales de cette population cellulaire est son aspect tumorigène in vivo. Pour tester cette propriété les cellules sont sorties de leur contexte physiopathologique puis sont réimplantées dans un organisme hôte immunodéprimé sain. Malgré tout, elles ont la capacité d’initier et de reformer une tumeur quasiment à l’identique, ce qui suppose une communication bi-directionnelle entre les cellules cancéreuses et leur environnement. En effet, le comportement de cellules normales est modifié au contact de cellules cancéreuses ; elles se mettent à produire toute une variété de facteurs de croissance, de cytokines et d’enzymes permettant la croissance et l’invasion de la tumeur naissante (Bissell and Labarge, 2005; Joyce, 2005). Par conséquent, les cellules souches tumorales

tumorigènes vont certainement recréer le contexte tumoral dans lequel elles étaient immergées et reformer une niche favorable à leur survie et au développement tumoral.

V.5.1 Les niches de la SVZ, un équilibre fragile

Les régions germinales, comme la SVZ, sont suspectées depuis longtemps d’être des régions potentielles d’émergence de gliomes. En outre, les cellules souches et/ou progénitrices neurales possèdent des propriétés de prolifération à long terme et de multipotence communes avec les propriétés des cellules cancéreuses (Balenci et al., 2006; Galli et al., 2004; Hemmati et al., 2003; Singh et al., 2003). Les cellules souches et/ou progénitrices et cellules cancéreuses utilisent les mêmes voies de signalisation (Reya et al., 2001; Vescovi et al., 2006; Wechsler-Reya, 2003) et peuvent développer des propriétés et comportements similaires comme une haute motilité, une association avec les vaisseaux sanguins et peuvent exprimer des marqueurs antigéniques de cellules immatures (Doetsch, 2003; Ignatova et al., 2002; Sanai et al., 2005). La diversité des acteurs permettant de réguler le comportement des cellules de la SVZ est complexe et apparaît donc comme un phénomène hautement et finement régulé (Ohlstein et al., 2004). Le moindre bouleversement de ces niches neurogéniques de la SVZ va avoir des conséquences directes sur les cellules qui la composent. En effet, des injections intra-ventriculaires de différents facteurs de croissance, tels que l’EGF, le bFGF et le VEGF, augmentent la prolifération cellulaire au niveau des cellules de la SVZ (Craig et al., 1996; Fallon et al., 2000; Jin et al., 2002; Kuhn et al., 1997; Schanzer et al., 2004) suggérant que le contrôle du niveau de sécrétion de ces facteurs est nécessaire pour la régulation de la production de neuroblastes. Les cellules composant ces niches constituent des paramètres importants pour la sécrétion d’un certain nombre de facteurs. Les astrocytes et les cellules endothéliales sont les deux principaux acteurs qui participent à la régulation de la neurogenèse chez l’adulte et qui sont incriminés également dans la progression tumorale (voir discussions). En effet, les tumeurs cérébrales s’accompagnent d’une réaction inflammatoire matérialisée par la présence d’une gliose réactionnelle. Ces astrocytes réactionnels viennent soit entourer, soit s’insérer au sein de la masse tumorale et sécrètent un grand nombre de chémokines et cytokines inflammatoires. D’autre part, au cours de la progression tumorale, des mécanismes d’angiogenèse se mettent en place et font appel à un recrutement de cellules endothéliales chargées de la formation de vaisseaux sanguins pour apporter nutriments et oxygène à la tumeur en croissance (Carmeliet, 2003a; Carmeliet, 2005; Hanahan and Folkman, 1996; Hanahan and Weinberg, 2000). Récemment, la preuve directe de l’implication des cellules souches neurales astrocytaires de la SVZ dans la genèse de gliomes

vient d’être mis en évidence. Les astrocytes germinatifs de la SVZ expriment le récepteur au PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) et l’injection intra-ventriculaire de ce facteur génère l’arrêt de la production de neuroblastes et induit la formation de foyers hyperplasiques s’apparentant à des gliomes (Jackson et al., 2006).

V.6 Les implications en terme de thérapie