Les implications en terme de thérapie 1 Les radiothérapies et chimiothérapies

La mise en évidence d’une population de « cancer stem cells » dans plusieurs types de tumeurs a permis d’expliquer, en partie, l’échec de radiothérapies et chimiothérapies et les récidives fréquentes de certaines tumeurs notamment des tumeurs cérébrales. Les différents modèles permettant d’expliquer ces phénomènes de résistance et/ou de récidives sont présentés en figure 19 et 20.

Le développement de thérapies ciblant ces cellules tumorigènes reste un réel défi dans le domaine de l’oncologie. Comme les « cancer stem cells » disposent de propriétés intrinsèques communes aux cellules souches normales, elles devraient proliférer assez faiblement. En effet, dans des cas de leucémies, cette population cellulaire rare se révèle quasiment quiescente comme les cellules souches normales (Guan et al., 2003; Holyoake et al., 1999). De plus, ces « cancer stem cells » ont la particularité d’exprimer, comme les cellules souches normales, des gènes codant des protéines intervenant dans les mécanismes d’efflux de drogues cytotoxiques (les protéines du système mdr : multiple drug resistance, les transporteurs de la famille ABC) (Donnenberg and Donnenberg, 2005; Gottesman, 2002; Gottesman et al., 2002; Hirschmann-Jax et al., 2005; Hirschmann-Jax et al., 2004; Lowenberg and Sonneveld, 1998; Raaijmakers et al., 2005; Wulf et al., 2001). Ces deux propriétés mettent en exergue toute la difficulté à atteindre cette population, centrale pour le développement tumoral.

Figure 19 : Modèles expliquant l’échec de thérapies conventionnelles

A : Une tumeur est détectée par imagerie cérébrale. L’équipe médicale entreprend une chimiothérapie ou une radiothérapie (1). Ces traitements ciblent la masse tumorale et tuent un grand nombre de cellules tumorales. Les « cancer stem cells » (CSC) s’avèrent beaucoup moins sensibles à ce type d’approche d’une part par la mise en place de mécanismes capables d’expulser toutes substances toxiques et d’autre part par leur faible taux de prolifération. De ce fait, le noyau dur de la tumeur n’est pas éliminé. Les cellules survivantes ont la capacité de migrer (2), de s’infiltrer (3) dans un autre compartiment tissulaire et de reformer une tumeur (4). Ce mécanisme expliquerait les phénomènes de récidives fréquentes après traitement.

B : Dans ce modèle, les « cancer stem cells » se divisent (1) de façon asymétrique pour donner naissance à une cellule souche et une cellule progénitrice (CP) cancéreuse. Ces deux types cellulaires migrent (2) et sont capables de générer des tumeurs. A ce niveau, des thérapies s’engagent (3).

Dans un cas, ces traitements sont capables d’atteindre l’ensemble de la masse tumorale très proliférante. Dans l’autre cas, certaines cellules en réchappent, les « cancer stem cells » qui migrent secondairement (4) vers un autre tissu pour reformer une tumeur (5). Une autre possibilité est que la « cancer stem cell » initiale n’est pas affectée par les traitements car elle ne se situe pas à l’endroit traité. En effet, sa capacité de migration (2) lui permet d’être une cible mobile quasiment inattaquable. Le résultat est qu’elles peuvent générer des foyers tumoraux (5) soit dans leur lieu de résidence soit dans un autre endroit du parenchyme. Par conséquent, les traitements, bien que ciblés, s’avèrent d’une efficacité moindre. Les numéros indiqués établissent la chronologie des événements.

V.6.2 Les thérapies anti-angiogéniques

Les thérapies anti-cancéreuses ciblant les vaisseaux angiogéniques ont été initialement proposées par Folkman (Folkman, 1971). A l’époque cette éventualité était accueillie avec beaucoup de scepticisme et ignorée durant quelques décennies. Aujourd’hui cette approche fait partie de l’arsenal thérapeutique anti-cancéreux, le but étant de stopper l’apport d’oxygène et de nutriments à la tumeur afin qu’elle meure par hypoxie (Rafii et al., 2002b). Des molécules anti-angiogéniques ont été synthétisées de façon à bloquer les facteurs angiogéniques et leurs récepteurs, et expérimentées en tests précliniques (Papetti, 2002). Cette stratégie évolue et cible, désormais, également les péricytes, qui servent de support aux cellules endothéliales et sécrètent des facteurs trophiques. La maturation vasculaire nécessite une cohésion entre cellules endothéliales et péricytaires et utilisent différentes voies de signalisation comme les systèmes « ligand/récepteur » PDGF-B/PDGFR
, VEGF-A/VEGFR- 2, Angiopoiétine/Tie-2 (Carmeliet, 2003a; Carmeliet, 2005). L’emploi d’inhibiteurs du récepteur au PDGF réduit le recrutement de péricytes autour des vaisseaux sanguins et les rend plus vulnérables (Pietras et al., 2003). En outre, l’utilisation combinée d’antagonistes de récepteurs au PDGF et au VEGF, dans un modèle murin de cancer, induit une perturbation des interactions péricytes-cellules endothéliales et conduit à une régression tumorale (Bergers et al., 2003). L’observation la plus intéressante est que cette action ne semble pas affecter la vascularisation normale des tissus.

Un autre champ thérapeutique exploré est le blocage du recrutement de cellules progénitrices endothéliales circulantes au niveau de la tumeur. Bien que la contribution exacte de ces cellules dans la vascularisation tumorale reste controversée, des inhibitions des récepteurs au VEGF (VEGFR-1 et VEGFR-2), impliqués notamment dans la migration et la prolifération de cellules endothéliales (Yamaoka-Tojo et al., 2004), montrent des régressions tumorales dans des modèles murins de xénogreffes. Ce phénomène est attribué à la réduction du recrutement de cellules endothéliales (Lyden et al., 2001; Rafii et al., 2002a; Rafii et al., 2002b). Malgré le fait que ces thérapies anti-angiogéniques semblent avoir une efficacité notoire dans des modèles murins de cancers, les résultats initiaux chez l’homme en terme clinique, sont plutôt décevants (Garber, 2002). L’une des raisons avancées est que les xénogreffes de cellules tumorales se font en région sous-cutanée de modèles murins dans les tests pré-cliniques. De ce fait, l’environnement tumoral n’est pas du tout le même que celui présent au niveau de la tumeur endogène initiale. La production de modèles de transplantations orthotopiques semble plus adaptée pour conserver l’environnement des

Les échecs thérapeutiques sont en grande partie attribués aux capacités migratoires et infiltrantes communes des cellules souches et/ou progénitrices et des cellules tumorales (figure 19 et 20). Après une blessure, des cellules progénitrices neurales indifférenciées sont capables de migrer de la SVZ où elles résident au site de la blessure à travers le parenchyme cérébral (Goings et al., 2004; Parent and Lowenstein, 2002; Parent et al., 2002; Weinstein, 1996). De leur côté, les cellules cancéreuses sont capables de migrer et de générer un foyer tumoral souvent loin de leur site où les mutations transformantes ont eu lieu (Berger et al., 2004; Salsbury, 1975), figure 19 et 20). Il est donc envisageable que les « cancer stem cells » puissent migrer dans d’autres régions avant et après traitement. Dans le premier cas, elles formeraient une tumeur loin de leur site de résidence et dans un deuxième cas, elles seraient capables de s’échapper d’un environnement devenu hostile.

Figure 20 : Modèle putatif permettant d’expliquer l’échec de thérapies anti-angiogéniques

Une tumeur maligne en développement fabrique de nouveaux vaisseaux pour s’alimenter en nutriments et en oxygène. Les thérapies anti-angiogéniques (1) bloquent tous les facteurs sécrétés utiles à la survie et au développement tumoral. Certaines cellules meurent par hypoxie mais les « cancer stem cells » dotées d’un potentiel migratoire important migrent (2) au contact de cet environnement hostile et peuvent générer des tumeurs dans un autre endroit du parenchyme. Les numéros indiquent la chronologie des événements.