Interactions cellulaires entre adipocytes et ostéocytes

74 entre la masse grasse et la DMO [236]. Les auteurs expliquent ces résultats contradictoires à travers le fait que la masse musculaire et la masse grasse sont les composants principaux du poids corporel et qu’ils sont fortement corrélés avec les autres composants et lorsqu’ils sont introduits dans des modèles de régression linéaire, le coefficient de régression doit être interprété avec précaution en raison des résultats multicollinéaires pouvant porter à confusion dans l’analyse des résultats. De plus, les différentes conditions expérimentales, les variations des caractéristiques démographiques, anthropométriques, ethniques et les variations hormonales peuvent également expliquer ces résultats incompatibles.

9.3 Interactions cellulaires entre adipocytes et ostéocytes

La masse grasse a longtemps été considérée comme un réservoir d'énergie passive, mais depuis la découverte de la leptine et l'identification d'autres hormones dérivées du tissu adipeux [237,238], il a fini par être considéré comme un organe actif endocrinien en tant que tel et ce dernier serait impliqué dans la modulation de l'homéostasie énergétique [201]. Les mécanismes par lesquels le tissu adipeux conduit à des altérations métaboliques, à la morbidité cardiovasculaire et à la perte osseuse sont largement basés sur le fait que ce tissu graisseux sécrète un certain nombre d’adipokines. Les adipokines, qui comprennent une variété de peptides pro-inflammatoires, sont impliquées dans de nombreux processus physiologiques ou pathologiques, y compris l'inflammation, les lésions endothéliales, l'athérosclérose, l'altération de la signalisation de l'insuline, l'hypertension et le remodelage osseux. La dysrégulation des adipokines est un déterminant important de l'état inflammatoire dans le cas de l'obésité ce qui favorise une cascade d'altérations métaboliques entraînant des complications cardiovasculaires, une résistance à l'insuline ou un diabète sucré et une perte osseuse [237,238].

La leptine, le premier facteur dérivé du tissu adipeux identifié, est une hormone sécrétée par les adipocytes proportionnellement à la teneur en graisse corporelle [239]. Chez les sujets obèses, l'hyperleptinémie a été largement reconnue comme un facteur de risque cardiovasculaire indépendant associé à l'hyperinsuliménie et à la résistance à l'insuline [240], alors que son action sur l'os est complexe, et que des actions négatives et positives ont été rapportées sur la DMO [241,242]. En effet, des études soulignent que la leptine est un

75 prédicteur positif de la DMO chez les filles pubères et prépubères [243,244], avec une association inverse entre la leptine et la DMO chez les garçons obèses [245].

Des études in vivo indiquent que l'effet de la leptine pourrait dépendre de son site et de son mode d'action [239] et il a été suggéré que l'administration périphérique de leptine pourrait augmenter la masse osseuse en inhibant la résorption osseuse et en augmentant la formation osseuse. Des études in vitro ont également montré que la leptine pouvait agir directement sur les cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse pour renforcer leur différenciation en ostéoblastes et inhiber leur différenciation en adipocytes [246]. Enfin, la leptine inhibe également l'expression du neuropeptide Y (NPY), un peptide dérivé de l'hypothalamus, essentiel pour la régulation de la consommation alimentaire, l'homéostasie énergétique et le remodelage osseux [247].

Le TNFα est une cytokine pro-inflammatoire qui joue un rôle régulateur important sur le métabolisme des lipides, la fonction des adipocytes, la signalisation de l'insuline et le remodelage osseux [248]. Les processus inflammatoires prédisposent les sujets à la perte osseuse, laissant supposer que les cytokines inflammatoires pourraient jouer un rôle dans l'activité ostéoclastique. Il a également été montré que les TNFα ont de puissants effets sur l'ostéoclastogenèse car il favorise non seulement la production de RANKL, mais aussi la synergie avec RANKL pour amplifier l'ostéoclastogenèse et donc intensifier la résorption ostéoclastique [249]. Ces effets sont probablement dus au fait que RANKL est un membre de la superfamille des TNF et fonctionnent sur les mêmes voies de signalisation.

L'IL-6 est une cytokine qui a un large éventail d'actions: elle est sécrétée par plusieurs types de cellules, dont les fibroblastes, les cellules endothéliales et les adipocytes, et ses taux plasmatiques sont significativement augmentés dans l'obésité humaine et chez les individus atteints de résistance à l'insuline [250]. Comme les TNFα, l'IL-6 est également un stimulateur bien connu de l'ostéoclastogenèse et de la résorption osseuse. Les données montrent que l'ARNm de l'IL-6 est exprimé dans les préostéoblastes et les ostéoblastes [251] et qu'elle stimule la prolifération et la différenciation des ostéoblastes en contrôlant la production de facteurs locaux [252].

76 D’autres adipocytokines sont en interractions avec le métabolisme osseux comme l’adiponectine, l’ostéocalcine et la sclérostine [253].

Deux études ont montré que l'adiponectine stimule l'ostéoblastogenèse et la formation osseuse dans les ostéoblastes en culture [254,255]. Une autre étude [255] a montré que l'adiponectine régulait le renouvellement osseux en renforçant l'activateur du récepteur de l'expression du ligand du facteur nucléaire-jB (RANKL) et en supprimant son récepteur leurre, l'ostéoprotégérine. Une relation inverse a été suggérée entre les taux d'adiponectine et l'accumulation osseuse chez les enfants avec des niveaux d'adiponectine négativement corrélés avec la DMO [243,244].

Il existe également l'ostéocalcine qui est protéine connue de la formation osseuse sécrétée par les ostéoblastes à travers le gène Ocn et reflète directement le métabolisme osseux. La forme carboxylée de cette molécule semble être la plus active avec le tissu osseux. L'expression du gène Esp, régule l'homéostasie du glucose et l'adiposité en contrôlant la sécrétion ostéoblastique de l'ostéocalcine [256]. L'OT-PTP (osteotesticular protein tyrosine phosphatase) qui est une protéine codée par le gene Esp inhibe la forme carboxylée de l'ostéocalcine. Par conséquent, la forme non carboxylée permet la prolifération des cellules β et la sécrétion d'insuline dans le pancréas et stimule également la sécrétion d'adiponectine dans les adipocytes [256].

La sclérostine est une protéine sécrétée par les ostéocytes à travers le gène SOST. Cette dernière agit sur la formation osseuse en inhibant l'activité ostéoblastique [257] et en sécrétant l'ostéocalcine. Une étude [258] a montré que la sclérostine inhibe la voie de signalisation Wnt b-caténine en se liant au corécepteur Wnt Lrp5 et à la protéine apparentée Lrp6. Or, l’activation de cette voie de signalisation conduit à la différenciation ostéoblastique, à la prolifération et à l'activité, entraînant une augmentation de la formation osseuse. La manipulation de la sclérostine est donc devenue une cible majeure pour le développement de nouveaux agents anabolisants osseux [211]

Les adipocytes et les ostéoblastes proviennent d'un progéniteur commun, une cellule souche pluripotentielle mésenchymateuse [259] qui a une tendance égale à la différenciation en

77 adipocytes ou ostéoblastes sous l'influence de plusieurs facteurs de transcription dérivés de cellules. Ce processus est complexe, suggérant une plasticité importante et des mécanismes de régulation multi-facettes au sein de différentes lignées cellulaires [260].