6 Conclusion 123
6.4 Interactions biologiques entre VPH 132
6.4.1 Implications et contextualisation des résultats
Cette étude est la deuxième étude de modélisation à suggérer que le regroupement des types de VPH dans les études épidémiologiques n’exclut pas nécessairement l’existence d’interactions compétitives356. Cette étude est
la première à identifier l’impact de la corrélation entre le temps à risque d’infection avec un premier type de VPH et le temps à risque d’infection avec d’autres types de VPH et suggérer des devis épidémiologiques qui peuvent minimiser ce biais.
Cette étude a d’importantes implications pour la conception et l’interprétation des études épidémiologiques d’interactions entre types de VPH. Nos résultats suggèrent que seules les études prospectives qui restreignent leurs analyses à des individus qui sont à risque d’infection avec le type de VPH évalué comme issue (parce qu’ils ont un partenaire infecté) sont capables d’obtenir des mesures non-biaisées des interactions entre deux types de VPH. Les études transversales ainsi que les études prospectives qui ne peuvent identifier les individus à risque seront systématiquement biaisées par cette corrélation entre le temps à risque d’infection avec un premier type de VPH et le temps à risque d’infection avec d’autres types de VPH, même lorsqu’elles contrôlent pour des marqueurs d’activité sexuelle. Nos résultats suggèrent également que les études qui évaluent l’association entre la séropositivité à un premier VPH et l’incidence d’infection avec de nouveaux VPH auront tendance à être moins affectées par cette corrélation que les études qui évaluent l’association entre une infection prévalente avec un premier VPH et l’incidence d’infection avec de nouveaux VPH. Toutefois, même les études qui utilisent la séropositivité comme facteur d’exposition auront tendance à sous-estimer l’effet protecteur de la séropositivité.
133
Quoique nous ayons identifié un devis épidémiologique menant à des mesures valides des interactions biologiques entre types de VPH, la réalisation d’une telle étude présente plusieurs problèmes de faisabilité. Une étude prospective de partenaires sexuels ayant des statuts d’infection discordants pour un type de VPH nécessiterait le recrutement d’un très grand nombre de couples afin d’atteindre la puissance statistique nécessaire parce que 1) la prévalence de chaque type de VPH individuel est faible, 2) plusieurs des individus auront déjà été infectés par leur partenaires au moment du recrutement et ne pourront contribuer à l’analyse prospective et 3) la perte au suivi sera très forte en raison de la dissolution des couples. De plus, de nouvelles études épidémiologiques des interactions entre types de VPH seront probablement plus rares après la vaccination parce que les prévalences d’infection risquent de diminuer pour plusieurs types de VPH. Les connaissances sur l’histoire naturelle des interactions entre VPH dépendront donc largement de l’interprétation des études existantes (Tableau 1–2) et des changements observés dans la prévalence des types de VPH non- vaccinaux dans les études de surveillance.
Nos résultats permettent de réinterpréter les résultats des études épidémiologiques mesurant les associations entre types de VPH (Tableau 1–2). S’il existe une immunité naturelle croisée qui mène à une interaction compétitive entre types, il est attendu qu’il y ait un regroupement (clustering) des infections avec plusieurs types de VPH dans les études transversales et que les individus infectés avec un premier type de VPH auront un taux d’incidence d’infection avec de nouveaux types de VPH plus élevé que les individus non infectés. Dans le Tableau 1–2, on voit que les études transversales et prospectives qui utilisent l’infection avec un premier type de VPH comme facteur de risque pour des nouvelles infections estiment généralement des rapports de risque >1, alors que celles qui étudient la séropositivité comme facteur de risque pour des nouvelles infections estiment des rapports de risque non-significatifs ou <1. Nos résultats suggèrent que dans ces premières études les rapports de risque de >1 pourraient en fait être une conséquence d’une interaction compétitive causée par l’immunité croisée plutôt qu’indicateurs de l’existence d’une interaction facilitatrice de mécanisme non identifié, et que ces dernières études sous-estiment probablement la réduction du risque d’infection avec d’autres types associé à l’immunité à un premier type de VPH. Nos résultats suggèrent donc qu’il n’est pas possible de conclure à l’absence d’interactions compétitives entre les VPH sur la base des observations épidémiologiques effectuées.
Quoique nous nous sommes concentrés sur les interactions biologiques entre types de VPH, les résultats de notre étude devraient être applicables plus généralement à toutes les études épidémiologiques évaluant les interactions biologiques entre différentes ITS. Les associations mesurées entre types de VPH (Tableau 1–2) s’inscrivent dans une optique plus large de données épidémiologiques d’associations entre ITS. Plusieurs études suggèrent que les infections avec l’herpès génital (HSV-2), la chlamydia, la gonorrhée et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sont associées à un risque plus élevé d’infections prévalentes et incidentes avec les VPH206,210,211,288,301,464,494-499. Des revues systématiques suggèrent également que l’infection avec les
134
VPH est associée à un risque plus élevé d’acquisition du VIH500,501. Parce que toutes les ITS partagent un mode
de transmission sexuel, l’estimation des interactions entre différentes ITS sera également biaisée par la corrélation entre le temps à risque d’infection avec une première ITS et le temps à risque d’infection avec d’autres types d’ITS.
6.4.2 Forces et limites
Notre objectif était d’évaluer l’influence de ce biais dans différents devis épidémiologiques plutôt que de prédire la magnitude du biais dans une étude épidémiologique spécifique. Les valeurs prédites avec notre modèle simple non calibré ne sont donc pas des estimés de la magnitude du biais, mais servent à démontrer son existence et sa direction, et à évaluer sa sensibilité à différents facteurs biologiques et comportementaux. Ainsi, nous avons pu vérifier que l’existence du biais n’était pas une conséquence particulière des hypothèses que nous avons faites par rapport à l’histoire naturelle d’infection ou à l’activité sexuelle. Nos analyses de sensibilité révèlent que le biais a surtout tendance à augmenter lorsqu’il y a une importante variabilité dans l’activité sexuelle dans la population et lorsque l’appariement sexuel devient plus assortatif. Ces éléments sont généralement difficiles à mesurer empiriquement dans le cadre d’une étude et varient d’une population à l’autre, ce qui implique que la magnitude du biais varie également d’une étude à l’autre selon l’activité sexuelle de la population étudiée. Notre analyse supplémentaire avec HPV-ADVISE révèle que la magnitude du bais dans l’estimation du OR augmente substantiellement dans un modèle plus complexe, avec plus d’hétérogénéité sexuelle, avec une structure d’âge et des contacts sexuels assortatifs (mixing assortatif) par âge et par activité sexuelle. Conséquemment, la magnitude du biais réel dans les études empiriques est très probablement supérieure à celle estimée dans notre modèle simple.
Dans notre scénario de base, nous avons utilisé une probabilité de transmission du VPH estimée par un modèle calibré à des données empiriques plutôt qu’une probabilité calculée directement à partir de ces données. Les estimés directs de la probabilité de transmission sont fortement imprécis et biaisés parce que dans ces études 1) il n’y a généralement qu’un faible nombre de participants recrutés et 2) il est impossible de distinguer entre des infections incidentes, des infections latentes qui réapparaissent et des contaminations provenant des infections du partenaire sexuel. Ainsi, les estimés de probabilité de transmission sont généralement obtenus par modélisation et varient entre 5-100% par acte sexuel57. L’analyse de sensibilité paramétrique nous a permis
d’évaluer en partie l’impact de cette incertitude sur nos résultats. Nos résultats suggèrent que la magnitude du biais est probablement beaucoup moins influencée par la probabilité de transmission des VPH que par les comportements sexuels des individus dans la population étudiée.
Quoique nous nous sommes concentrés sur des analyses de sensibilité paramétriques pour cette étude, nous avions également effectué plusieurs analyses de sensibilité sur la structure du modèle qui n’ont pas été retenues
135
dans l’analyse principale. Notamment, nous avions évalué l’impact de différentes structures d’histoire naturelle d’infection (présence/absence d’immunité naturelle), de recrutement dans la population (population ouverte/fermée), de strates d’activité sexuelle (homogène/hétérogène), de strates d’âge (jeunes/vieux), de durée des partenariats (instantanés/durée de partenariats) et des processus de transmission des différents types de VPH (lors de partenariats indépendants/même partenariats). Ces analyses avaient montré que le biais était présent lorsqu’on modélisait explicitement la durée des partenariats et la transmission de plusieurs types au sein d’un même partenariat sexuel. Conséquemment, l’utilisation d’un modèle plus simple avec des partenariats instantanés et qui ne tient pas compte de la probabilité de cotransmission de plusieurs types de VPH au sein d’un même partenariat aurait été inadéquat pour démontrer ce biais. L’analyse de sensibilité avec le modèle individu-centré et stochastique HPV-ADVISE (Figure 5-6) augmente également notre confiance que le biais ne résulte pas de la structure déterministe du modèle. Nous n’avons pas modélisé l’âge des individus dans l’analyse principale car l’âge n’était pas nécessaire afin de démontrer le biais et augmentait inutilement la complexité du modèle pour cette démonstration. L’âge est plutôt un facteur modifiant du biais (Figure 5-6), notamment parce que 1) le taux d’acquisition des partenaires sexuels varie substantiellement selon l’âge et 2) les partenariats sexuels sont fortement assortatifs selon l’âge. Toutefois, un modèle mathématique qui chercherait à prédire la magnitude du biais devrait nécessairement inclure une structure d’âge et l’appariement assortatif selon l’âge.
Dans notre scénario de base, nous avons supposé que le taux de recrutement était égal au taux de sortie pour que la population soit de taille constante. Quoique cette simplification est fréquente dans la littérature, il a été montré que les hypothèses quant au recrutement de nouveaux individus dans une population peuvent affecter les projections d’un modèle502. Nous avions effectué des analyses de sensibilité sur les taux de recrutement et
de sortie qui n’ont pas été retenues dans l’analyse principale, parce que les changements démographiques associés à différents types de recrutement ont plus d’influence sur les prédictions à long-terme que sur des études épidémiologiques à court terme comme celles étudiées dans cette analyse. Le taux de sortie affectait très peu les résultats. L’association entre les incidences d’infection avec plusieurs types de VPH augmentait avec le taux de recrutement. Cette observation est due au fait que les individus entrent dans la population susceptibles à tous les types de VPH, augmentant la corrélation entre les incidences d’infection. Ceci est observé dans la Figure 5-6. L’association est plus forte dans la strate d’âge de 10-14 ans, car les individus entrent dans la population non-infectés avec tous les VPH, ce qui augmente la corrélation entre les incidences d’infection. Ce biais associé au recrutement n’est pas discuté dans l’analyse principale car il relève d’un phénomène distinct de la corrélation entre les temps à risque d’infection avec plusieurs types de VPH, qui était au centre de notre analyse.
136
6.4.3 Directions futures
Une revue systématique et méta-analyse des estimés d’interactions entre VPH pourrait être utile pour mieux quantifier les tendances par devis d’étude. La simulation de ces études épidémiologiques avec des modèles dynamiques de transmission plus complexes qui intègrent la corrélation entre le temps à risque d’infection avec un premier type de VPH et le temps à risque d’infection avec d’autres types de VPH pourrait aussi nous aider à mieux estimer la direction et la magnitude des interactions entre types de VPH.
Les études de surveillance post-vaccination seront de plus en plus utilisées pour détecter le remplacement des types de VPH dans le cas où celui-ci surviendrait503. Cependant, les études de surveillance ne sont
généralement pas conçues pour l’inférence causale, donc il sera difficile de déterminer si des changements dans la prévalence des types de VPH non-vaccinaux seront attribuables à des interactions biologiques entre VPH, ou attribuables à d’autres phénomènes tels que l’efficacité croisée vaccinale, des effets de cohorte dans l’activité sexuelle, les changements des pratiques de dépistage ou l’augmentation de la sensibilité et la spécificité des tests de détection des VPH. Des modèles de transmission dynamiques pourraient aider à mieux comprendre les données de surveillance et les tendances observées.
Les interactions entre les VPH et d’autres ITS pourraient également devenir un sujet important d’études à l’avenir. Avec l’augmentation de l’utilisation des tests de détection d’ADN des VPH pour le dépistage du cancer du col, les études se pencheront de plus en plus sur les facteurs qui influencent la progression des infections vers le cancer afin d’identifier les infections les plus à risque de progression504. Les effets des ITS sur les risques
d’infection avec les VPH et de progression oncogénique demeurent controversés. La chlamydia et l’HSV-2 sont tous deux fortement associés à la prévalence des infections VPH et à l’incidence de lésions précancéreuses cervicales458,505-510, mais il n’est pas clair si cette association relève uniquement des facteurs de risque communs
et de la corrélation entre le temps à risque d’infection avec les VPH et le temps à risque d’infection avec d’autres ITS, ou s’il y a effectivement des interactions biologiques entre les VPH et ces ITS. La simulation de ces études épidémiologiques pourrait aider à démystifier l’effet des ITS sur la progression oncogénique des VPH. Inversement, si les VPH affectent le risque d’acquérir d’autres ITS, la vaccination contre les VPH pourrait aider à contrôler l’incidence de ces ITS. L’interaction entre les VPH et le VIH fait présentement l’objet d’une attention particulière. Il a été suggéré qu’un essai clinique pourrait évaluer si la vaccination contre les VPH peut diminuer le taux d’incidence du VIH511, et des études de faisabilité sont en cours512. La modélisation pourrait aider à
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