Le reflux vésico-urétéral de grade modéré
chez l’enfant : modélisation économique de
la prise en charge.
Objectif
Réalisation d’une étude coût-efficacité comparant 4 stratégies potentielles de prise en charge du RVU dans la prévention de la récidive de l’IUF chez l’enfant.
28 Matériels et méthode
28.1 Description du modèle
Nous avons construit un modèle d’analyse décisionnel comparant 4 options thérapeutiques sur une durée de 4 ans par cycle de 2 ans du diagnostic avec la décision de traiter au suivi (figure 18). Le modèle a été construit à partir des pratiques cliniques et des recommandations de l’American Urology Association (AUA) et de l’European Urology Association (EAU). Chaque stratégie thérapeutique a été définie en fonction du type de traitement initial
et sont les suivantes:
− la stratégie O (stratégie observationnelle) qui consiste à ne réaliser qu’une simple surveillance clinique sans antibioprophylaxie,
− la stratégie A (Stratégie antibioprophylaxie) qui consiste à la prescription d’une antibioprophylaxie quotidienne par Cotrimoxazole (Bactrim®),
− la stratégie E (stratégie endoscopique) qui repose sur le traitement endoscopique du RVU,
− la stratégie S (stratégie chirurgicale - Surgery) qui est basée sur la réimplantation vésico-urétérale ou urétéro-néocystostomie.
Chaque stratégie comprend 3 étapes. Une première étape qui correspond à l’évaluation diagnostique avec la réalisation d’une urethro-cystographie mictionnelle (UCRM), une échographie de l’appareil urinaire et une scintigraphie rénale au DMSA. Une seconde phase qui comprend le choix thérapeutique et le suivi sur une période de deux ans. Ce suivi
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comporte une consultation médicale et une échographie rénale et vésicale à 3 mois, à 1 an et à 2 ans.
La troisième phase est une période additionnelle de 2 ans. En cas de récidive de l’IUF, la prise en charge comporte en plus de l’antibiothérapie, la recherche et le traitement d’une éventuelle récidive de RVU.
Pour toutes les stratégies, en cas de récidive d’IUF pendant les deux premières années, l’antibiothérapie est prescrite en externe. Une UCMR ainsi qu’une scintigraphie rénale au DMSA sont systématiquement réalisées après chaque épisode d’IUF afin de rechercher une récidive de RVU et l‘existence de cicatrices rénales. En cas de récidive de RVU, une réimplantation vésico-urétérale est systématiquement proposée avec un suivi additionnel de 2 ans.
28.2 Patient index
Le modèle a été construit sur une cohorte virtuelle d’enfants âgés de 4 ans et présentant RVU de grade modéré (II – III) découverte sur une UCRM réalisée à la suite d’un épisode d’IUF. Ils pèsent 16 kg et ne présentent pas de signes cliniques de dysfonctionnement vésico-sphinctérien. La scintigraphie rénale au DMSA ne montre pas de cicatrices rénales.
28.3 Justification du modèle – calcul des probabilités de transition Elle a été faite à partir :
− d’une revue complète de la littérature avec réalisation d’une Meta-analyse
− Et des résultats d’un suivi prospectif sur 8 ans d’une cohorte de patients du service de chirurgie Pédiatrique du CHRU (151).
28.3.1 Revue de la littérature et Stratégie de recherche
L’objectif de la revue bibliographique a été de répondre aux questions suivantes :
− Quelle est la probabilité de récidive de IUF après traitement endoscopique du RVU par injection sous-méatique de DxHA ?
− Quelle est la probabilité de récidive de IUF après réimplantation urétéro-vésicale pour RVU ?
− Quelle est la probabilité de récidive de IUF après antibioprophylaxie dans le RVU ? − Quelle est la probabilité de récidive de IUF après la surveillance simple dans la prise
Chapitre 7 - Le RVU : modélisation économique de la prise en charge
Chapitre 7 - Le RVU : modélisation économique de la prise en charge
Une recherche systématique dans PubMed a été faite sur les articles publiés entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 2000 sur le thème du reflux vésico urétérale. Les mots-clés (MesH) suivants ont été utilisés:“vesico-ureteral reflux” AND “child “OR “children”.
Ces mots clés ont ensuite été respectivement combiné aux mots suivants : “ureteral
reimplantation” OR “antibiotic prophylaxis” OR, “endoscopic”OR ”injection” OR “dextranomer”
OR “dextranomer hyaluronic acid” OR “dextrans” OR “deflux” OR “watchful waiting” OR
“observational” AND “urinary tract infection”.
Cette recherche a été complétée par une analyse systématique de la bibliographie de chaque article retenu afin de repérer des références supplémentaires qui n’auraient pas été répertoriées dans les bases de données électroniques.
Les articles ont ensuite été classées dans les groupes suivants en fonction des objectifs de l’étude : RVU et antibioprophylaxie ; RVU et traitement endoscopique par Deflux® ; RVU et simple surveillance (observationnelle) ; RVU et chirurgie.
Pour cette revue, le logiciel de gestion de références bibliographiques Sente 6 ® a été utilisé en utilisant la procédure suivante :
− création d’une première librairie contenant toutes les références retrouvées dans Medline avec les mots clés vesicoureteral reflux et children,
− création de sous-librairie « smart collection » selon les thématiques après lecture des résumé,
− classification manuelle des références dans les sous-librairies,
− contrôle de l’exhaustivité de la recherche bibliographique par interrogation des bases de données en utilisant un algorithme de mots clés selon la thématique,
− récupération des versions complètes des articles jugés pertinents directement à partir du logiciel Sente via les références DOI (Digital Object Identifier). Pour les articles non accessible en ligne, les auteurs ont directement été contactés ou la demande a été faite via le site médical UNIVADIS (laboratoire MERCK) ou le réseau des bibliothèques universitaires,
− exclusion de l’étude des références pour lesquelles l’obtention des données originales n’a pas pu être obtenue.
28.3.2 Critères inclusion des études : − Les études publiées en français et en anglais,
Chapitre 7 - Le RVU : modélisation économique de la prise en charge − les études avec une cohorte d’au moins 30 enfants,
− l’âge des patients ≤ 18 ans,
− les études avec au moins un des critères de jugement la récurrence d’IUF ou de persistance du RVU.
28.3.3 Extraction des données
Elle a été faite à partir des articles complets. Dans chaque article, les informations suivantes ont été extraites:
− Nom de l’auteur principal,
− le type d’étude (rétrospective ou prospective), − le type de traitement,
− le nombre d’enfants,
− la moyenne d’âge des enfants, − le grade du reflux,
− le nombre de récidives d’IUF, − les critères de définitions de l’IUF, − et les facteurs de risque de récidive.
28.4 Calcul des probabilités de transition
Les proportions de chaque étude ont été transformées en des quantités en utilisant la formule de Freeman-Tukey (152) basée sur le calcul de l’arcsinus de la racine carrée de la proportion :
Bxi = sin−1xi/(n + 1) + sin−1(xi + 1)/(n + 1)
La proportion commune (pooled proportion) a été calculée en utilisant la moyenne pondérée des proportions transformées, en utilisant le modèle à effet aléatoire proposé par DerSimonian et Laird (153)
Le poids de chaque étude dans le calcul de la proportion globale a été illustré par des Forest
plots.
Lorsque plusieurs études ont servi pour le calcul des probabilités, nous avons utilisé un modèle à effets mixtes de régression logistique pour obtenir des estimations globales de
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probabilités d’événements (résolution de reflux par exemple, l’obstruction urétérale), exprimées en taux pour 100 unités avec leurs intervalles de confiance à 95 %.
Lorsqu’une étude a été utilisée pour déterminer la probabilité, un intervalle de confiance à 95 % a été recalculé à partir des données réelles de l’étude.
Le test de Q de Chocran a été utilisé pour tester l’hétérogénéité parmi les études avec une hypothèse H0 d’homogénéité entre les études. Cette hypothèse a été rejetée si une valeur de p > 0,10.
Le test I2 de Higgins a été utilisé pour évaluer la non-concordance entre les études
(inconsistency). Une valeur de I2<0,25 indique une hétérogénéité faible, des valeurs comprises
entre 0,25 et 0,50 indique une hétérogénéité modérée et une valeur > 0,50 une hétérogénéité forte.
L’hétérogénéité et la robustesse des proportions ont été explorées par la réalisation d’analyses de sensibilité et par une analyse par sous-groupe (âge, population, grade du reflux).
La possibilité de biais de publication a été évaluée par le test de corrélation de Begg- Mazumdar et l’analyse du graphique (funnel plot) issue du test de Egger.
Cette méta-analyse a été conduite en utilisant le logiciel StatsDirect® (statistical software).
28.5 Résultats de la recherche bibliographique et de l’estimation des probabilités de transition
La recherche initiale a permis d’identifier 2203 références. Parmi ces articles, 153 articles ont été sélectionnés et analysés. Les données ont été extraites à partir de 19 articles soit sur population globale de 2942 patients. La figure 24 montre le Flow chart de la recherche bibliographique.
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Figure 24 : Flow Chart des études sélectionnées pour le calcul des probabilités de transition.
28.6 Estimation des probabilités de transition
28.6.1 Estimation de la Probabilité de récidive des IUF après surveillance Pour l’estimation de la probabilité de récidives après traitement endoscopique, nous avons retenu 6 études (n = 465 patients) (140,154-158) .
Dans la série de Thompson (159), les données n’ont été extraites que pour les enfants présentant un reflux de grade I, II ou III.
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La méta-analyse de proportion montre une probabilité de récidive d’IUF après surveillance de 0 ,17 [IC 95% = 0 ,08 – 0 ,28] avec une grande hétérogénéité (Q de Chocran =141,94 (df = 5), p = 0,0162 ; I² de Higgins = 88,1%). Le choix du modèle aléatoire de DerSimonian-Laird a été choisi pour l’estimation de cette probabilité de transition (figure 25).
Le test de Begg-Mazumdar (Kendall's tau = 0,67) (p = 0,33) ne suggère pas de biais de publication (figure 26).
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Figure 25 : Forest plot des études utilisées dans l’estimation des probabilités de transition de
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Figure 26 : Évaluation des biais de publication des études utilisées dans l’estimation des probabilités de transition de récidive des IUF après simple observation.
28.6.2 Estimation de la Probabilité de récidive d’IUF après Antibioprophylaxie dans le RVU
Pour l’estimation de la probabilité de récidives sous antibioprophylaxie, 6 études (140,154- 158) ont été initialement sélectionnées parmi les 19 études retenues (n = 465 patients). Dans la série de Thompson (159), les données extraites n’ont concerné que les enfants présentant un reflux de grade I à III.
La probabilité de récidive sous antibioprophylaxie a été estimé a 0,15 [IC 95% = 0,09 – 0,22] (figure 26) avec une grande hétérogénéité (Q de Chocran =18,12 (df =5) P = 0,002; I²
de Higgins = 72 ,4%). Le choix du modèle aléatoire de DerSimonian-Laird permet de tenir
compte à travers les intervalles de confiance de cette hétérogénéité. Le test de Begg- Mazumdar (Kendall's tau = 0,67) (p = 0,33) a montré un faible biais de publication (figure 27). v wx yx yyzyy {z|}~}
Chapitre 7 - Le RVU : modélisation économique de la prise en charge ¡¢££¡ ¤ ¥¦ ¦§£ ¨ © ª© © ª « © ª¬ © ª ®¯ ° ± ²³´ µ © ª¶ ·¸© ª¶© ª© ª ««¹ º» ´ µ ²¼½¾ ´ ¿ÀÁ ÂÃIJÅÀ © ª¶¬¸© ª©Æª© ª «·¹ Ǿ ÈÉÊËúÌÁ µÍ«©©Î © ª©Ï¸© ª© ¬ ª© ª¶ ·¹ ¾¯Á ¼¼´Í Ð Ñ´ ¼À´Ä«©©Ï © ª¶ Ò¸© ª©Æª© ª «¶ ¹ Ç´ ³³´ ¼²«© © © ªÒ¸© ª «Òª© ª·¶ ¹ Ó¯ ³Ì ²³²«© ©Ï © ª¶«¸© ª© ª© ª «¶ ¹ ÔÅIJ³«© © © ª¶ Ò¸© ª©·ª© ª «¬¹ Õ Ä¯Õ ¯ Ä Ì²¯ ³¸Î·Ö®¯ ³¿ ²µ´³®´²³Ì´Ä×ÅÀ¹ ! Figure 27 : Forest plot des études incluses et montrant les proportions de récidive des IUF après antibioprophylaxie dans le RVU.
Ø ÙÚÛÚ ÛÛ ÜÛÛÝÜÞ ßàáâ ß ã äåæ äåä äåæ äåç äåè äå é äåäê äåäë äåäé äåä ç ìí îïî í ð ñî ò óðôòõôíõöí íîí ! Figure 28 : Évaluation des biais de publication des études utilisées dans l’estimation des probabilités de transition de récidive des IUF après antibioprophylaxie dans le RVU.
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28.6.3 Calcul de la probabilité de récidive d’IUF après traitement endoscopique
L’estimation de la probabilité de récidives après traitement endoscopique a été faite à partir des données de 8 études (131, 138, 140, 160-164) (n = 1046 patients). Dans l’étude de Läckgreen, nous n’avons pris en compte que les patients avec un RVU de grade III.
Le pourcentage de récidive de PNA après traitement endoscopique est de 0,12 [IC 95% = 0,06 à 0,018] (figure 28). Il a été noté une grande hétérogénéité des différentes séries (Q de
Chocran =72,1 (df = 5) p<0,001 ; I² de Higgins = 90,3%).
Le test de Begg-Mazumdar n’a pas montrer de biais de publication importante entre les différentes séries (Kendall's tau=0,6 ; p=0,2) (figure 29). Nous avons fait le choix de tenir compte de cette hétérogénéité en choisissant le modèle aléatoire comme estimateur de cette probabilité de survenue d’une récidive d’IUF.
÷ øùúùøû üùýþÿûPPý Püúùû øPý ùþÿ ÿ û 0 0 0 0 0 c 0 0 0 0 W 00 0 00 0 0 C 00 0 00 0 0 E 00 0 0 00 00 0 B ! "! #0 0 0 0 0 0 S $ % 00 0 0 0 L&c' ( 00 0 0 0 0 0 0 0 T ) 00 0 0 0 0 0 0 p ! 0 0 0 p p ! *c + c ! , !
Figure 29 : Forest plot des études ayant permis l’estimation des probabilités de transition de récidive des IUF après traitement endoscopique.
Chapitre 7 - Le RVU : modélisation économique de la prise en charge -./ 1/11 211 324 5678 5 9 : ;< : ;: : ; < : ; = : ;> : ;: ? : ;: @ : ;: A : ;: = : ;: : DF G HGF I JG K MINKONFOQF FG F !
Figure 30 : Évaluation des biais de publication entre les études retenues pour le calcul de la probabilité de récidive d’IUF après traitement endoscopique.
28.6.4 Estimation de la Probabilité de récidive d’IUF après réimplantation vésico-urétérale.
L’estimation de la probabilité de récidives après reimplantation vésico-urétérale a été faite à partir des données de 3 études (165-167). Ces articles concernent tous des séries rétrospectives.
Le pourcentage de récidive de PNA après traitement endoscopique est de 0 ,06 [IC 95% = 0,04 à 0,07]. Les différentes séries sont assez homogènes (Q de Chocran =2 ,87 (df=2) P<0,23 ; I² de Higgins= 30,4%) (figure 30).
Le test de Begg-Mazumdar n’a pas pu être réalisé en raison du petit nombre d’études à comparer. Le test de Harbord réalisé n’a pas montré de biais de Publication (p=0 ,96). Le grade du reflux n’influence pas ou n’apparaît pas de manière significative comme un facteur de risque de récidive des PNA par conséquent, nous n’en avons pas tenu compte dans l’analyse des données.
Chapitre 7 - Le RVU : modélisation économique de la prise en charge
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! Figure 31 : forest plot des probabilités de récidive des IUF après reimplantation urétérale dans le RVU à partir des études incluses.
28.6.5 Estimation globale des Probabilités de récidive d’IUF et de RVU utilisées dans le modèle
L’ensemble des probabilités est résumé dans le tableau 14.
28.7 Justification du modèle – Estimation des coûts
L’analyse coût-efficacité a été réalisée du point de vue de l’assurance maladie française. Seuls ont été pris en compte les coûts directs en rapport avec la prise en charge du RVU. Les coûts non en rapport avec le traitement du RVU non pas été pris en compte par exemple le coût du traitement concomitant d’une angine. Les coûts ont été exprimés en euros et sont résumés dans le tableau 15.
28.7.1 Coûts de la prise en charge hospitalière
Les coûts des séjours ont été calculés à partir des GHM selon le motif d’hospitalisation (tableau 16) et de l’échelle nationale des coûts (année 2009 – Version 11C) corrigée d’un coefficient correcteur en fonction des durées de séjours extrêmes (bornes basses – Bornes hautes).
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Dans l’évaluation des coûts de chaque séjour hospitaliers ont été inclus la consultation médicale, la consultation d’anesthésiologie, le prix des médicaments, les coûts des interventions chirurgicales, le coût des soins infirmiers (cotation AMI) et le prix des prestations hôtelières.
Pour le calcul du prix du séjour lié au traitement endoscopique du RVU, le prix du Deflux® a été ajouté en supplément en raison du fait qu’elle fait partie de la classe des Dispositifs médicaux implantables avec un prix fixé par décret. Le prix du Deflux® a été calculé sur la base de l’injection de 2 ml par patient (soit 2 seringues de 1 ml – prix unitaire 379,8 € — code LPP 3138390 — J.O du 25/06/08 — mise à jour 2012) tout grade de RVU confondu, bilatéral ou non. Nous avons fait le choix de ce volume, car dans la plupart des séries de la littérature (139,168, 169), le volume moyen injecté est d’environ 1 ml. `
28.7.2 Coûts des soins externes Ils comprennent :
− Le prix de l’antibiothérapie orale et des antipyrétiques en externe en cas d’IUF, − Le prix de l’antibioprophylaxie (stratégie A) orale sur la base d’une posologie
moyenne quotidienne de 10mg/kg de Sulfamethoxazole et de 2 mg /kg de Trimetoprime) pendant 2 ans. Le prix du Cotrimoxazole est celui fixé par l’assurance maladie en 2012 (prix pour 100 ml = 2,72 €). Pour notre patiente hypothétique, la posologie quotidienne est 160 mg de Sulfametoxazole et de 32 mg de Triméthoprime/ jours soit 4 ml de solution/ jours pour un coût journalier estimé à 0,109 € et un coût annuel est de 52,16 €.
− Le prix des honoraires du médecin qui est celui fixé par convention avec l’assurance maladie (mise à jour 2011).
− Le prix de l’échographie rénale et vésicale qui est identique à ceux hospitaliers et fixés par décret à partir de la CCAM et de NGAP.
Chapitre 7 - Le RVU : modélisation économique de la prise en charge Tableau 14 : Résumé des probabilités de transition utilisées dans le modèle.
Variables Proportion
(Valeur seuil)
Intervalle de confiance à 95%
Sources
Probabilité de récidive d’IUF après surveillance 0,17 0,08 - 0,28 Thompson et al 2001 (159) Roussey-Kesler 2008 (158)
Montini 2008 (157) Pennessi 2008 (156) PRIVENT Study 2009(155) Swedish Reflux Trial 2010(140) Garin 2006 (154)
Probabilité de récidive d’IUF après traitement endoscopique 0,12 0,06 – 0,18 Läckgren 2001 (170) Wadie 2007 (142) Chi 2008(171) Traxel 2009(139) Fotso 2013(151) Elmore 2008 (141) Probabilité de récidive d’IUF après
Antibioprophylaxie 0,15 0,09 – 0,22 Pennessi 2008 (156) Garin 2006 (154) Roussey-Kesler 2008 (158) Montini 2008 (157) PRIVENT Study 2009(155)
Chapitre 7 - Le RVU : modélisation économique de la prise en charge
Swedish Reflux Trial 2010(140)
Transition Probabilities Confidence
interval 95%
Sources
(base value)
Probabilité de récidive d’IUF après réimplantation urétéro-vésicale
0,06 0,04 – 0,07 Whittam 2010 (166)
Nelson 2012(165) Dwyer 2013(167) Probabilité de RVU si récidive d’IUF après
traitement par voie endoscopique
0,81 0,60 -0,95 Sedberry-Ross 2008(138)
Traxel 2009(139) Kaye 2012(172) Probabilité de RVU si récidive d’IUF après
antibioprophylaxie
0,71 0,55- 0,83 Kitchens 2010(173)
Probabilité de RVU si récidive d’IUF après réimplantation urétéro-vésicale
0,42 0,15 – 0,72 Whittam 2010 (166)
Probabilité de RVU si récidive d’IUF après simple surveillance
Chapitre 7 - Le RVU : modélisation économique de la prise en charge Tableau 15 : Estimation des coûts utilisés dans le modèle.
Unité de soins
stratégies Coût par unité
(€)* Soins Externes
Évaluation initiale
toutes
Consultation médicale 28,00
Échographie rénale et vésicale 56,70
Scintigraphie au DMSA 337,94
URCM 69,66
Traitement de l’IUF (antibiothérapie orale + paracetamol 72 heures)
25,40
Antibioprophylaxie (2 ans) (Cotrimoxazole)* :
Suivi (Consultation et Échographie rénale et vésicale) Stratégie A 104,38 À 3 mois toutes 84,70 À 1 an 84,70 À 2 ans 84,70 À 3 ans 84,70 À 4 ans 84,70
En cas de récurrence du RVU (Consultation et Échographie rénale et vésicale et scintigraphie au DMSA)
toutes
423,34
Soins Hospitaliers
Traitement des IUF (séjour hospitalier) toutes 1 670,54
Coûts spécifiques
Traitement endoscopique par injection de Deflux
(Dx/HA) Stratégie E
1 845,01
Chapitre 7 - Le RVU : modélisation économique de la prise en charge Tableau 16 : Coûts par GHM.
ENC GHM GHS correspondant Libellé GHS Tarif de base (Euros) EXB- FORFAIT (Euros) EXB- JOURNALIE R EXH- PRI (Euros) DAT-EFFET Chirurgie 5298,13€
11C031 4116 Interventions sur les reins et les uretères et chirurgie majeure de la vessie pour une affection non tumorale, niveau 1
4313,25 0 839,67 177,39 01/03/11
11C032 4117 Interventions sur les reins et les uretères et chirurgie majeure de la vessie pour une affection non tumorale, niveau 2
8170,3 3857,05 0 174,02 01/03/11
Endoscopie 2239,41€
11C051 4125 Interventions transurétrales ou par voie transcutanée, niveau 1
1845,01 0 261,98 139,83 01/03/11
11C052 4126 Interventions transurétrales ou par voie transcutanée, niveau 2
3396,67 0 0 142,6 01/03/11
Pyélonéphrite - Traitement 1807,01€
11M031 4288 Infections des reins et des voies urinaires, âge inférieur à 18 ans, niveau 1
1670,54 0 525,59 174,65 01/03/11
11M032 4289 Infections des reins et des voies urinaires, âge inférieur à 18 ans, niveau 2
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28.8 Évaluation des résultats
L’efficacité a été mesurée par le nombre d’évènements évités qui dans notre étude correspond au nombre d’IUF évité. Un coût total espéré pour chaque stratégie a été calculé par le modèle à partir des probabilités de transition. Chaque stratégie a été comparée respectivement aux autres stratégies. Pour chaque paire de comparaisons, un ratio coût- efficacité incrémental (RCEI) (en anglais Incremental cost-effectiveness ratio (ICER)) ou ratio différentiel coût-résultat (RDC) a été calculé.
Ce RCEI correspond au coût additionnel par événement évité et est défini par l’équation suivante :
!"#$ !
!! ! !! !! ! !!
Où Cx et Cy représentent respectivement le coût des stratégies X et Y. Ex et Ey représentent l’efficacité respective des stratégies x et y.
28.9 Analyses statistiques
Les variables continues ont été définies par leur moyenne avec leur déviation standard. Les variables quantitatives par leurs chiffres absolus et leurs pourcentages. En se basant sur les recommandations de la HAS, un taux annuel d’actualisation de 4 % a été choisi, car le calcul des coûts directs a été estimé sur une période de 1 an pour chaque patient. Cette analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SAS version 9.3.
28.10 Analyses de sensibilité
L’incertitude du bénéfice réel acquise par l’analyse des quatre différentes stratégies thérapeutiques pour les patients atteints de reflux vésico-urétéral a été abordée par une analyse probabiliste à partir d’une simulation de Monte-Carlo sur de 10 000 essais (par