Les inhibiteurs sélectifs de transfert du brin de l’intégrase

Dans les cellules quiescentes, l’ADN intégré est la source de l’infection virale latente et constitue un réservoir qui, une fois établi, ne peut être éliminé avec les traitements antirétroviraux classiques.

En absence d’homologue chez l’homme, l’IN s’est révélée très intéressante comme une cible thérapeutique pour le traitement de l’infection par le VIH-1 [120]. Ainsi, cette spécificité virale limite d’emblée la toxicité et les effets indésirables associés à ses inhibiteurs.

Les inhibiteurs de l’intégrase du VIH1 ont pour rôle de bloquer l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN chromosomique de la cellule infectée, et ainsi d’empêcher la réplication virale [121]. Cette intégration est réalisée en plusieurs étapes, chacune pouvant être bloquée indépendamment des autres : 1) formation du complexe enzyme-ADN viral, 2) préparation des

extrémités 3’ de l’ADN viral double brin par l’IN, 3) import du complexe de préintégration du cytoplasme vers le noyau de la cellule infectée, 4) intégration de l’ADN viral dans l’ADN génomique (transfert de brin) et 5) réparation de l’ADN après intégration [122] .

Les premiers inhibiteurs de l’intégrase (IIN) du VIH1 ont été mis en évidence il y a une vingtaine d’années [120]. Actuellement, il n’y a que quatre molécules inhibitrices de l’IN approuvées par les agences d’enregistrement, aux États-Unis et en Europe pour une utilisation clinique, toutes sélectives de l’étape de transfert de brin (étape4) d’où leur nom : inhibiteurs sélectifs du transfert du brin de l’intégrase (ISTBI). Il s’agit du Raltegravir (RAL) et l’Elvitegravir (EVG) inhibiteurs de première génération, le Dolutegravir (DTG) de deuxième génération et très récemment le Bictegravir (BIC).

Des études réalisées in vitro et in vivo ont montré que ces composés ont une activité sur des souches virales résistantes aux différents antirétroviraux utilisés jusqu’à présent : les INTI, les INNTI, et les IP [123-125]. Et comme l’ont prouvé les différents essais cliniques réalisés ces dernières années chez des patients prétraités et des naïfs du traitement [126-134], ces molécules se sont révélées très puissantes, très bien tolérées et de point de vue métabolique, elles sont peu pourvoyeuses d’interactions médicamenteuses.

4-1. Le Raltégravir

Le RAL développé par le laboratoire Merck Sharpe & Dohme était le premier ISTBI à avoir son approbation par le Food and Drug Adminitration (FDA) pour une utilisation clinique chez les patients prétraités et obtenait son autorisation de mise sur le marché sous le nom d’Isentress en décembre 2007 [135].Ce médicament est métabolisé par glycuronidation, il n’est ni substrat ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CyP450). De ce fait, aucune interaction médicamenteuse n’est à attendre avec les molécules qui sont, elles, métabolisées par ce complexe CyP450, nombreuses dans la pharmacopée antirétrovirale. Son excrétion se fait essentiellement dans les selles (57 %) et dans les urines sous forme inchangée (32 %). Le RAL été approuvé pour une utilisation en deux prises quotidiennes.

4-2. L’Elvitégravir

Développé par le laboratoire Gilead, l’EVG était le deuxième ISTBI à avoir son approbation par le FDA en 2012, à raison de 150 mg en association dans un seul et en même comprimé avec le Cobicistat (qui est une molécule dépourvue d'activité antirétrovirale, mais qui permet d’amplifier l'activité de l’EVG ) sous le nom de Vitekta pour le traitement des patients prétraitées [136] , ou en association avec l'Emtricitabine et le Ténofovir sous le nom de Stribild pour le traitement de l’infection à VIH-1 en première intention. Ce médicament était approuvé en 2013 [137]. L’EVG est principalement métabolisé par les CYP3A4 et 3A5 en un dérivé hydroxylé M1, mais aussi à un moindre degré par les UGT1A1 et 1A3 en un dérivé glucuroconjugué (M4). Il est éliminé dans les fèces à 95 % dont 40 % sous forme de M1 et dans les urines à 5% sous forme de M4 et d’autres métabolites hydroxylés[138].

4-3. Le Dolutégravir

Développé par le laboratoire ViiV HEALTHCARE SAS, le DTG est jusqu’ à présent le seul représentant des ISTBIs de deuxième génération a pour avantage, par rapport aux autres représentants de sa classe, une administration en une seule prise par jour sans contraintes alimentaires et ne nécessitant pas de potentialisation pharmacologique. Comme un simple agent, il a été approuvé en 2013 [139] sous le nom de Tivicay, et en 2014 en association à dose fixe avec l’Abacavir, Lamivudine sous le nom de Triumeq [140]. Le DTG est principalement métabolisé par glucurono-conjugaison par l’UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure.

Son élimination se fait dans les urines et les fèces.

4-4. Le Bictégravir

Le BIC est un nouvel ISTBIs développé par le laboratoire Gilead sciences, et est offert en coformulation avec deux autres antiviraux l’Emtricitabine et le Tenofovir sous le nom de

BIKTARVY, ce médicament a eu son autorisation de mise sur le marché que récemment vers la

fin de l’année 2018, pour le traitement de l’infection par le VIH-1 des patients adultes naïfs ou prétraites virologiquement contrôlés, en l’absence de résistance aux IIN, à l’Emtricitabine ou le Tenofovir. Actuellement BIKTARVY n’a pas de place dans les stratégies thérapeutiques des patients en échec virologique ou porteurs des virus résistants aux autres IIN. L’activité antivirale du BIC sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des

lignées de cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages primaires et des L T CD4+. Les valeurs de la concentration efficace à 50 % (CE50) pour le BIC étaient comprises entre < 0,05 et 6,6 nM. Le BIC a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre le groupe VIH-1 (M, N, O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre < 0,05 et 1,71 nM) et une activité contre le VIH-2 (CE50 = 1,1 nM).

5- Les inhibiteurs sélectifs de transfert du brin de l’intégrase (ISTBI) : structure et