Inhibiteurs Sélectifs de Transfert du Brin de l’Intégrase du VIH-1
6- Efficacité et tolérance des inhibiteurs sélectifs du transfert du brin de l’intégrase
6-1. Efficacité du Raltegravir
L’évaluation de l’efficacité du RAL pour le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les patients prétraités et naïfs aux antirétroviraux était basée sur l’analyse des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) ,menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 [128,129] et sur l’analyse des données à 240 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement [126,127].
6-1-1. Efficacité du Raltegravir chez les patients adultes naïfs
L’approbation du RAL par le FDA pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement, a été basée sur les résultats de l’étude STARTMRK, qui est une étude pivot de phase III, contrôlée, multicentrique, randomisée, en double aveugle et d’une durée de 240 semaines. L’objectif principal était de démontrer la non-infériorité du RAL versus l’Efavirenz, dans le cadre d’une trithérapie en association fixe avec deux INTI : l’Emtricitabine et le Ténofovir, chez des patients adultes de plus de 18ans, infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et ayant une charge virale (CV) ≥5 000 copies/mL. Le critère principal d’efficacité était la réponse virologique définie par la proportion de patients avec une CV < 50 copies/mL.
Au total, 566 patients ont été randomisés, 281 dans le groupe RAL et 282 dans le groupe Efavirenz. A l’inclusion, les caractéristiques démographiques, virologiques et immunologiques des patients étaient similaires dans les deux groupes.
À la 48ème semaine, le pourcentage de patients ayant une CV < 50 copies/mL (critère
principal de jugement) a été 86,1% (241/280) dans le groupe RAL, versus 81,8% (230/281) dans le groupe Efavirenz [126]. A la semaine 240, 71% (n = 198/279) des patients du groupe RAL et 61.3% (n = 171/279) du groupe EFV avaient une CV <50 copies/mL.
Les résultats de cette étude ont montré la supériorité et l’efficacité durable du RAL par rapport à l’Efavirenz pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 et naïfs d’ antirétroviraux (Cf.Tableau 3)[127].
6-1-2. Efficacité du Raltegravir chez les patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux essais de phase III, multicentriques randomisés, en double aveugle et contrôlés versus placebo qui ont évalué la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale de RAL 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH-1, âgés de 16 ans ou plus. Les TO ont été déterminés avant la randomisation par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient, ainsi que des résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique.
À l'inclusion, les patients avaient une CV≥1000 copies/mL, avec une résistance documentée à au moins un médicament de chacune des trois classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI et IP).
A la semaine 48, 62.1% (n = 285/459) des patients recevant RAL et 32.9% (n = 78/237)
recevant placebo avaient une CV <50 copies/mL qui est le principal critère de jugement (p < 0.001) [128]. A la semaine 240, parmi tous les patients inclus dans le bras RAL, 42% (n = 193/462) avaient une CV <50 copies/ml.
D’après ces résultats, les auteurs ont conclu que lorsque RAL est associé a un traitement de fond optimisé, il présentait un profil d'efficacité durable pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 prétraités, en particulier pour le traitement des patients présentant une multi-résistance aux autres classes d’antirétroviraux [129] (Cf.Tableau 4).
6-1-3. Tolérance clinique au Raltegravir
La tolérance au RAL est basé sur les données de sécurité combinées des études cliniques de phase III su-citées, menées chez des patients prétraités et des patients naïfs de traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées et des nausées, survenus à une fréquence de 5% ou plus. L’effet indésirable grave le plus
6-2. Efficacité de l’Elvitegravir
6-2-1. Efficacité du EVG/COBI/TDF/FTC chez les patients naïfs
L’efficacité de l’association moléculaire EVG/COBI/TDF/FTC pour le traitement des patients naïfs a été évaluée par deux larges études de phase III, randomisées, en double aveugle et d’une durée de 144 semaines ; l’étude 102 : GS-236-0102 et l’étude 103GS-236-0103
contrôlées versus l’association fixe de EFV/TDF/FTC et ATZ/r/TDF/FTC, respectivement. A l’inclusion, les patients avaient une CV ≥5000 copies/mL, un taux de filtration glomérulaire estimé ≥70 ml/min et étaient infectés par une souche de VIH-1 dépourvue de mutation connue associée àune résistance à aucun des trois agents antirétroviraux [130,131].
Dans l’étude 102, à la 48ème semaine, le pourcentage de patients ayant une CV < 50 copies/mL (critère principal de jugement) a été 87.6% (n = 305/348) et 84.1% (n = 296/352) des deux groupes EVG/COBI/TDF/FTC et EFV/TDF/FTC, respectivement. Statistiquement, ce résultat démontre que EVG/COBI/TDF/FTC est non-inférieur par rapport à EFV/TDF/FTC [131]. L’efficacité virologique à la semaine 96 était 84% des patients du groupe
(EVG/COBI/TDF/FTC) versus 82% des patients du groupe EFV/TDF/FTC avaientt une CV < 50 copies/mL [144]. La suppression virale a été maintenue jusqu’ à la semaine 144 avec 80.2% (n = 279/348) des patients du groupe EVG/COBI/TDF/FTC et 75.3% (n =265/352) du groupe EFV/TDF/FTC dont la CV<50 copies/mL [145].
Dans l’étude 103, 89.5% (n = 316/353) des patients recevant EVG/COBI/TDF/FTC et 86.8% (n = 308/355) recevant ATV/r/TDF/FTC avaient une CV <50 copies/mL à la semaine 48,
statistiquement ce resultat démontre que EVG/COBI/TDF/FTC est non-inférieur à
ATV/r/TDF/FTC [130]. La suppression virale était maintenue jusqu'à la semaine 96 (EVG/COBI/TDF/FTC 83% versus ATV/r/FTC/TDF 82% ) [146]. A la semaine 144, 77.6% (n
= 274/353) des patients du groupe EVG/COBI/TDF/FTC et 74.6% (n = 265/355) du groupe EFV/TDF/FTC avaient une CV<50 copies/ml [147].
Les deux études 102 et 103 ont démontré une augmentation comparable du taux des cellules CD4 par rapport aux valeurs de départ sans différence significative entre les groupes [145,147] (Cf.Tableau 3).
6-2-2. Efficacité d’Elvitegravir chez les patients prétraités
L’efficacité du EVG chez les patients prétraités infectés par le VIH-1, a été estimée par l’étude GS-183-0145 qui est de phase III, randomisée, en double aveugle, comparant EVG à RAL, chacun associé a un placebo. Les patients participant à cette étude avaient une CV≥1000 copies/mL, naïfs aux ISTBIs et prétraités par les autres ARVx pendant au moins 30 jours avec une résistance documentée à au moins deux classes d’ARVx. A la semaine 48, 59% (n = 207/351) des patients du groupe EVG et 58% (n = 203/351) des patents du groupe RAL avaient une CV <50 copies/mL, ce résultat démontre la non-infériorité entre les deux molécules [148]. A la semaine 96, 47.6% (n = 167/351) des patients du groupe EVG et 45% (n = 158/351) du groupe RAL avaient une CV <50 copies/ml, démontrant une efficacité comparable entre les deux agents [149] (Cf.Tableau 4).
6-2-3. Tolérance clinique à l’ Elvitegravir
L’EVG agent simple ou associé aux COBI/TDF/FTC s’est avéré cliniquement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études suscitées étaient généralement des nausées, des diarrhées et fatigue.
6-3. Efficacité du Dolutegravir
6-3-1. Efficacité du Dolutegravir chez les patients naïfs
L’efficacité du DTG chez les personnes infectées par le VIH-1 et naïfs d’ARVx était évaluée par trois études cliniques de phase III, contrôlées versus comparateurs actifs, randomisées, en double aveugle (études SPRING-2 et SINGLE) et en ouvert (étude FLAMINGO).
L’étude SPRING-2
Dans l’étude SPRING-2, le DTG (50 mg/jour) était comparé versus RAL, chacun associé au TDF/FTC ou ABC/3TC. A l’inclusion, les patients avaient une CV ≥1000 copies/mL, et infectés par dessouches virales dépourvues de mutations connues associées la résistance aux
314/411) par RAL avaient une CV <50 copies/mL. Statistiquement, Ce résultat démontre la non-infériorité du DTG par rapport au RAL [132].
L’étude SINGLE
Cette étude comparait l’efficacité du DTG (50 mg/jour) associé au ABC/3TC par_rapport_à l’EFV/TDF/FTC. Les participants à cette étude, avaient à l’inclusion une CV
≥1000 copies/mL sans preuve génotypique de résistance. Les résultats de l’étude à la 48eme
semaine ont démontré que la combinaison moléculaire DTG/ABC/3TC était plus efficace que la
combinaison EFV/TDF/FTC, le nombre des patients ayant une CV<50 copies/mL diffère significativement entre les deux groupes (88 versus 81%, p = 0.003). En plus la combinaison DTG/ABC/3TC permettait une suppression virale plus rapide que la combinaison EFV/TDF/FTC (28 versus 84 jours, p < 0.001), ainsi une augmentation plus importante du nombre des cellules CD4 (267 versus 208/mm3, p < 0.001) [133].
L’étude FLAMINGO
Cette étude qui est en ouvert, comparait l’efficacité du DTG (50 mg/day) versus DRV/r combinés aux TDF/FTC ou ABC/3TC selon l’investigateur. Les patients participants étaient des adultes infectés par des souches virales dépourvues de mutations connues associées la résistance aux INTI et IP utilisés et avaient une CV≥1000 copies/mL. A la 48eme semaine, 90% (n = 217/242) des patients du groupe DTG et 83% (n = 200/242) du groupe DVR/r avaient une CV <50 copies/mL. Statistiquement, ce résultat démontre la supériorité du DTG par rapport au DVR/r [150] (Cf.Tableau 3).
6-3-2. Efficacité du Dolutegravir chez les patients prétraités
L’efficacité du DTG chez les patients prétraités a été évalué dans deux études de phase III, dont une randomisée contrôlée, en double aveugle (SAILING : DTG versus RAL) et une non contrôlée (VIKING-3).
L’étude SAILING
L’étude SAILING a comparé l’efficacité de DTG, une fois par jour, versus RAL deux fois par jour, chez des patients prétraités, n’ayant jamais reçu d’IIN et en échec virologique.
A l’inclusion, près de la moitié des patients étaient au stade SIDA et présentant une résistance à au moins 3 classes d’ARVx (46 % dans le groupe DTG et 50 % dans le groupe RAL). La proportion des patients ayant une CV<50 copies/mL à la semaine 48 était significativement plus importante dans le groupe DTG que dans le groupe RAL (71% [n = 251/354] versus 64%[n = 230/361]) [151].
L’étude VIKING-3
Dans cette étude non contrôlée, ont participé 183 patients adultes prétraités, en échec virologique et présentant des résistances aux ISTBIs et à au moins deux autres classes d’ARV. Ces patients ont reçu DTG 50mg deux fois par jour en plus des ARV défaillants jusqu’ à le septième jour, et ensuite ils ont changé le schéma thérapeutique pour inclure un ou plusieurs médicaments pleinement actifs associés toujours avec le DTG. A la semaine 24, 69% des patients avaient une CV<50 copies/mL, de ce fait DTG s'est avéré efficace chez cette population de patients, sauf son activité était moins importante chez les patients présentant un profil de résistance Q148 par rapport aux patients avec un profil de résistance non Q148 (incluant les mutations primaires N155H, Y143C/H/R)[152] (Cf. Tableau 3).
6-3-3 Tolérance clinique au Dolutegravir
Cliniquement le DTG est très bien toléré en première ligne de traitement, avec moins de 2 % d’événements entraînant l’arrêt du médicament [133]. Le profil de sécurité du DTG est basé sur les données poolées des études cliniques citées ci-dessus menées chez les patients naïfs de traitement antirétroviral, et chez les patients prétraités. L’effet indésirable le plus sévère, observé chez un seul patient, a été une réaction d’hypersensibilité caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère. Les effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement ont été des nausées (13 %), une diarrhée (18 %) et des céphalées (13%)
[151] .
6-4. Efficacité du Bictegravir
6-4-1 .Efficacité chez les Patients naïfs de traitement
randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif, GS-US-380-1489 (n = 629) et GS-US-380-1490 (n = 645)[153,154].
Dans l’étude GS-US-380-1489, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit BIKTARVY (n = 314) soit Abacavir/Dolutégravir/Lamivudine (600/50/30 mg) (n = 315) une fois par jour. Dans l’étude GS-US-380-1490, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit BIKTARVY (n = 320) soit Dolutégravir + Emtricitabine/Ténofovir Alafénamide (50+200/25 mg) (n = 325) une fois par jour.
Dans les deux études, à l’inclusion, la prévalence des différents sous-types était comparable entre les trois groupes de traitement, le sous-type B étant prédominant dans tous les groupes. Le taux plasmatique moyen d’ARN du VIH-1 était de 4,4 log10 copies/ml dont dix-huit pour cent des patients présentaient des CV à supérieures à 100 000 copies/ml. Le taux moyen de LCD4+ était de 460 cellules/mm3 dont 11 % présentaient des taux de LCD4+inférieurs à 200 cellules/mm3.
Les résultats de ces deux études ont montré que BIKTARVY était non inférieur pour atteindre un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 comparativement à Abacavir /Dolutégravir/ Lamivudine et Dolutégravir + Emtricitabine/ Ténofovir Alafénamide, respectivement. Les résultats du traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de la CV, et du taux de LCD4 à l’inclusion. Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l’augmentation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de LCD4+ à la semaine 48 était de 207, 229 et 201 cellules/mm3 dans les groupes combinés BIKTARVY, Abacavir/Dolutégravir/Lamivudine et Dolutégravir + Emtricitabine/ Ténofovir Alafénamide, respectivement.
6-4-2. Efficacité de Bictegravir chez les patients prétraitées et virologiquement contrôlés
Chez les adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés l’efficacité et la sécurité de Biktarvy reposent sur des données recueillies sur 48 semaines issues d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un comparateur actif, GS-US-380-1844 (n = 563) et d’une étude randomisée, en ouvert, contrôlée contre un comparateur actif, GS-US-380-1878 (n = 577)[155].
Dans l’étude GS-US-380-1844, l’efficacité et la sécurité du changement d’un traitement par Dolutégravir+Abacavir/Lamivudine ou Abacavir/Dolutégravir/Lamivudine pour BIKTARVY ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) (n = 563) depuis au moins 3 mois avant leur inclusion dans l’étude.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour soit changer de traitement pour BIKTARVY à l’inclusion (n = 282), soit poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 281). À l’inclusion la prévalence des différents sous-types du VIH-1 était comparable entre les groupes de traitement, le sous-type B étant prédominant dans les deux groupes. Le taux de CD4+ moyen était de 723 cellules/mm3.
Dans l’étude GS-US-380-1878, l’efficacité et la sécurité du changement d’un traitement par Abacavir/Lamivudine ou Emtricitabine/Fumarate de Ténofovir Disoproxil (200/300 mg) plus Atazanavir ou Darunavir (boosté par Cobicistat ou Ritonavir) pour BIKTARVY ont été évaluées dans une étude randomisée, en ouvert menée chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (n = 577). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables sous leur traitement en cours à l’inclusion depuis au moins 6 mois et ne devaient pas être précédemment traités par un inhibiteur d’intégrase. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour soit changer de traitement pour BIKTARVY (n = 290), soit poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 287). A l’inclusion, le taux de LCD4+ moyen était de 663 cellules/mm3 (intervalle : 62 - 2 582). La prévalence des différents sous-types du VIH-1 était comparable entre tous les groupes de traitement, le sous-type B étant prédominant dans tous les groups.
Les résultats de ces deux études ont démontrées la non-infériorité du BIKTARVY par rapport aux traitements comparateurs dans les deux études.
Dans l’étude GS-US-380-1844, la variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de CD4+ à la semaine 48 était de -31 cellules/mm3 chez les patients qui ont changé de traitement pour BIKTARVY et de 4 cellules/mm3 chez les patients qui ont poursuivi le traitement par Abacavir/Dolutégravir/Lamivudine. Dans l’étude GS-US-380-1878, la variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de CD4+ à la semaine 48 était de 25 cellules/mm3 chez les patients
qui ont changé de traitement pour BIKTARVY et de 0 cellule/mm3 chez les patients qui ont poursuivi leur traitement en cours à l’inclusion.
6-4-3. Tolérance clinique au Bictegravir
L’évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l’ensemble des études de phases 2 et 3 menées avec Biktarvy. Dans les études cliniques menées chez des patients naïfs de traitement recevant Biktarvy pendant 48 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées (5 %), des diarrhées (5 %) et des nausées (4 %).
Tableau 3: Efficacité du RAL, EVG et DTG chez les patients prétraités