III. Hyperglycémie et la réponse immunitaire:
2. Influence de l’hyperglycémie sur la réponse de l’immunité innée :
Les perturbations hémodynamiques et métaboliques induites par l’hyperglycémie ont été considérées comme les principaux facteurs favorisant les lésions rénales diabétiques. Au cours de la dernière décennie, le rôle de l’immunité innée et de la microinflammation ont été apparu comme des facteurs aggravants ces lésions rénales dans le contexte diabétique. L’évolution de ce concept a débuté avec la découverte de l’accumulation des AGEs dans la membrane basale glomérulaire. Ces radicaux sont capables de stimuler et induire la sécrétion de TNF-α et l’interleukine-1β (IL-1β) par les macrophages, qui expriment le récepteur des AGEs (RAGE) 435. Le rôle important des macrophages dans la progression de la ND a été déjà démontré suite à une observation d’un afflux transitoire de macrophages principalement dans les glomérules et qui diminue en stade avancé de la glomérulosclérose diabétique 436.
En fonction de leur phénotype, les macrophages peuvent sécréter des cytokines proinflammatoires ou anti-inflammatoires. Les macrophages classiquement activés (M1) induisent la production des cytokines proinflammatoires, tandis que les macrophages alternativement activés (M2) sont capables de moduler les réponses immunitaires par l’intermédiaire des mécanismes antiinflammatoires 120, 437. Les
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macrophages trouvés sur les sites de lésion tissulaire diabétique présentent un phénotype (M1) 120, 438. À l’inverse, le transfert adoptif des macrophages (M2) à des souris diabétiques (STZ) a entraîné une diminution de l’accumulation de macrophages dans le rein. Ces souris ont également affiché une faible atrophie tubulaire, hypertrophie glomérulaire et expansion interstitielle 439.
Une étude récente a montré que le recrutement des monocytes/macrophages est fortement corrélé avec la progression de la ND. Le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) est produit par les monocytes/macrophages, mais le rôle direct de TNF-α dans la progression de la néphropathie diabétique restes pas clair. Une étude récente a montré que l’inhibition de TNF-α (Anticorps murin anti-TNF-α) a réduit l’albuminurie, la créatinémie, les lésions histologiques tubulo-glomérulaires, le recrutement des macrophages/monocytes, accompagné d’une baisse d’expression des cytokines inflammatoires telles que MCP-1 [CCL2 (C-C ligand 2)], et les niveaux des cytokines plasmatiques proinflammatoires, chez des souris diabétiques 2
440. De plus, la progression de la ND chez des souris transgéniques dépourvues de
TNF-α dans les macrophages (CD11b TNF − α / ) et traitées avec la STZ était
significativement réduite. L’étude a prouvé que le TNF-α produit par les macrophages, dans un contexte hyperglycémique, joue un rôle important dans la pathogénie de la ND 440. Cette nouvelle découverte renforce l’importance des études antérieures, qui ont élucidé le rôle des cytokines inflammatoires dans l’orchestration d’une série complexe d’événements de signalisation. En effet, après avoir accumulé dans les glomérules et/ou l’interstitium, les macrophages initient une série d’évènements impliquant l’interaction avec les cellules résidentes du rein. La conséquence de cette interaction est la sécrétion des cytokines proinflammatoires qui aboutissent à une lésion rénale diabétique.
Dans le milieu diabétique, les facteurs, y compris l’hyperglycémie, les AGEs, les LDL-oxydée les EROs ainsi que l’angiotensine-II (Ang-II) peuvent activer les cellules rénales résidentes mésangiales, podocytes, endothéliales et tubulaires. L’activation de ces cellules induit l’augmentation de la sécrétion de chimiokines, MCP-1 et CSF-1 (colony-stimulating factor-1), l’expression des molécules d’adhésion, ICAM et VCAM
441. Ces cascades facilitent le recrutement et la migration des monocytes et des
macrophages qui sont en liaison avec les cellules du parenchyme rénal. En outre, LDL-oxydés induit l’activation des macrophages en se liant sur le récepteur FCɤR (fragment crystallizable gamma receptor). Les AGEs se lient à leurs récepteurs
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RAGE, exprimés à la surface des macrophages, favorisant l’activation et la maturation des monocytes/macrophages et les lymphocytes T. Les macrophages induisent, par la suite, la libération et la surexpression de TNF-α ainsi que d’autres cytokines proinflammatoires telles que l’IL-1, l’IL-6 et l’IL-18.
Ces cytokines et EROs sont élaborées d’une manière autocrine et paracrine, établissant ainsi un cercle vicieux de lésions inflammatoires dans les compartiments glomérulaires et tubulointerstitiels du rein, impliquées dans la progression de la ND (Fig. 48).
(réf. 442)
Figure 47. Séquence des événements démontrant les lésions inflammatoires dans le rein lors de la progression de la néphropathie diabétique.
Par ailleurs, d’autres études ont également mis en évidence une réduction de l’excrétion urinaire d’albumine et l’amélioration de la fonction rénale après l’administration d’anticorps monoclonal dirigé contre le TNF-α (infliximab) chez les rats diabétiques (STZ) 443, ou d’un récepteur de circulation protéine de fusion (étanercept) chez des souris KK-A (y) diabétiques 444, ou un antagoniste du récepteur du TNF-α (progranuline) 445. Un autre inhibiteur de petite molécule anti-
inflammatoire, la pentoxifylline (PTX) 446, a été démontré pour ralentir la progression
de la ND. Cette molécule ayant été aussi testée et validée chez les sujet diabétiques de type 2 447.
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Mis à part une augmentation de l’infiltration des monocytes/macrophages et la surproduction de cytokines, des agents chimio-attractifs et des protéines de la matrice dans l’interstitium qui contribuent à la pathogenèse de l’inflammation dans la ND. Des aperçus récents dans l’activation du système immunitaire inné et l’induction de la cascade proinflammatoire via l’activation des récepteurs TLRs, spécifiquement TLR2 et TLR4 dans le diabète et ses complications, ont suscité un intérêt significatif dans ses mécanismes de signalisation clé. Les récepteurs TLRs sont exprimés dans les différents types cellulaires du rein, y compris les cellules dendritiques 448, les
lymphocytes 449, les macrophages 450 ainsi que des cellules rénales telles que les
podocytes 451, mésangiale cellules 452, 453, les cellules endothéliales 454 et cellules
épithéliales tubulaires 455. En outre, Les DAMPs, ligands des TLRs, tels que les produits de dégradation de la matrice extracellulaire, des acides gras, protéines de choc thermique, hyperglycémie, AGEs, LDL-oxydée, LDL glyquée, et EROs, sont des signaux libérés lors d’une lésion tissulaire et inflammatoire 456, 457. La signalisation, via l’activation de NF-kB, médiateur clé des voies de l’inflammation, favorise la transcription des gènes profibrosants et proinflammatoires impliqués dans la progression de la ND 458 (Fig. 49).
Figure 48. Signalisation de TLR-2 et TLR-4 dans le rein diabétique.
La libération de ligands endogènes dans le milieu diabétique (hyperglycémie, dyslipidémie et hypoxie) active les récepteurs TLR-2 et TLR-4 dans les cellules immunitaires et les cellules rénales. Le passage par la voie MyD88 induit l’activation de NF-kB. Ce dernier est responsable de la synthèse des cytokines proinflammatoires, chimiokines, molécules d’adhésion cellulaire et des marqueurs profibrosants impliqués dans l’inflammation et la fibrose conduisant finalement la progression de la néphropathie diabétique (réf. 459).
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En outre, Il a été démontré que l’hyperglycémie induit la surexpression des TLR-2 et TLR-4 dans les différents compartiments rénaux chez les diabétiques DT1
450, 460, et DT2 461. En effet, plusieurs études avaient mis l’accent sur le rôle des
TLR-2 dans la ND. Li et coll, ont montré une surexpression des TLR-2 dans les tubules rénaux chez des rats diabétiques (STZ), avec une augmentation concomitante de l’expression de MyD88, NF-kB et l’infiltration des macrophages 462. L’expression de TLR-2 a également été observée au niveau glomérulaire et tubulo-interstitiel dans des biopsies rénales des patients atteints la ND 462. Cependant, l’utilisation des souris dépourvues du récepteur TLR-2 et diabétiques (STZ) a diminué l’étendu de la ND, en atténuant l’expression de TLR-2 à la surface des macrophages, MyD88, et cytokines proinflammatoires 463.
Le rôle pathogène du TLR-4 a également été évident dans la ND. Il a été démontré une augmentation de l’expression tubulaire en TLR-4 dans les biopsies rénales des patients atteints une ND. Cette augmentation a été associée à l’infiltration interstitielle des macrophages. À l’inverse, le TLR-2 est exprimé constitutivement sans augmentation de l’expression chez ces patients 464. De plus,
Kaur et coll, ont rapporté que l’hyperglycémie induit l’expression de TLR-4 dans les
cellules mésangiales. Ils ont suggéré que l’activation de TLR-4 pourra avoir un rôle dans l’expansion des cellules mésangiales et contribuera dans la progression de la ND chez les patients diabétiques 453. En revanche, les souris déficientes en TLR-4 et diabétiques (STZ) ont été protégées contre l’albuminurie, l’activation de NF-kB dans le cortex rénal, l’expression tubulaire de MCP-1 et l’infiltration interstitielle des macrophages 464.