Influence de l’hyperglycémie sur la réponse de l’immunité adaptative :

La plupart des recherches ont porté sur la contribution des macrophages dans la pathogénie du diabète et de la ND, car ce sont les cellules immunitaires initialement observées infiltrer les reins diabétiques. L’inflammation induite par les macrophages peut déclencher des mécanismes importants dans la progression de la ND. L’importance des macrophages dans les lésions rénales diabétiques a été clairement démontrée ; cependant, on sait peu sur le rôle des lymphocytes. Les niveaux de circulation des lymphocytes activés étaient plus élevés chez les patients DT1 465, 466_.

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développement de ND issue du DT1. L’implication des cellules T dans le développement de la ND en DT2 reste inconnue.

2.1. Lymphocyte Th1:

Les lymphocytes circulants à travers les tissus peuvent interagir avec les AGEs de tissus. L’exposition des lymphocytes T activés aux AGEs peut augmenter l’expression de l’interféron gamma (IFN-_{γ). Ceci indique que le récepteur des AGEs} (RAGE) présent sur la surface des cellules T pourrait être lié à la production des lymphokines impliquées dans les lésions rénales.

Dans les conditions d’accumulation excessive des AGEs (le cas du diabète), la production accrue de l’IFN-_{γ induite par les AGEs peut accélérer les réponses} immunitaires qui contribuent à une lésion tissulaire via l’activation des Th1 467_{. Par}

conséquent, il est possible que les cellules Th1 soient répandues dans la ND de DT1. Des niveaux élevés d’ICAM-1 et P-sélectine dans le rein diabétique, associée à une augmentation des taux d’IFN-γ ont été associées à l’infiltration des cellules Th1 effectrices dans les glomérules 468.

Toutefois, on connaît mal les mécanismes de la migration des cellules Th1 dans DT2 au cours du développement et de la progression de la ND. Des niveaux plus élevés d’IFN-γ sérique, des cytokines de Th1, et des corrélations positives entre le plasma IFN-γ, protéinurie, et l’estimation des taux de filtration glomérulaire ont été observés chez des patients diabétiques DT2 présentant une néphropathie manifeste 469. Des concentrations plasmatiques élevées de l’IL-2R (récepteur de l’IL- 2 présent sur les Th1) ont été trouvées chez patients diabétiques DT2 avec une ND développée. En outre, une corrélation positive significative a été déterminée entre le plasma IL-2R et la protéinurie 469_.

Ces résultats indiquent que l’immunité cellulaire de type Th1 et les cytokines proinflammatoires peuvent être impliquée dans les lésions tissulaires chez les patients atteints de la ND.

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les lymphocytes Th2, produisant des cytokines IL-4, peuvent contribuer à l’immunité humorale, supprimer l’activation des cellules Th1, et fonctionnent comme une cytokine inhibitrice de l’auto-immunité et l’inflammation 470. Aucun changement significatif de l’IL-4 sérique a été observé dans les patients DT2 et atteints une ND 469_{. IL-10, une autre cytokine importante des Th2, exerce essentiellement des}

effets antiinflammatoires et immunosuppressifs 471_{. Une faible capacité de production}

de l’IL-10 est associée au syndrome métabolique et du DT2 472_{. Cependant,}

certaines études ont mis en évidence des niveaux élevés de l’IL-10 dans le sérum des patients diabétiques atteints de néphropathie. Ces niveaux d’IL-10 ont été corrélés avec les niveaux d’albuminurie suggérant sa participation dans la pathogenèse de la DN 473, 474.

2.3. Lymphocyte Th17 :

Le lymphocyte Th17 est un troisième type distinct de cellules T auxiliaires. Il a été révélé joué un rôle essentiel dans la pathogenèse de plusieurs maladies auto- immunes comme la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde 475. Plusieurs preuves démontrent que les cellules Th17 sont impliquées dans le développement du DT1 chez les patients et dans un modèle murin 476-478. De plus, il a été révélé que les des cellules Th17/Th1 ont acquis un phénotype proinflammatoire chez des patients DT2, ce qui nécessite des monocytes pour l’entretien et promouvoir l’inflammation chronique via l’augmentation de la production de l’IFN-γ et l’IL-17 479_.

Une étude récente a montré que le taux des cellules Th1 et Th17 intrarénal est plus élevé que le taux des Th1 et Th17 systémique 8 semaines après l’induction par STZ. Cette équipe a suggéré que Th17 peut jouer un rôle indépendant dans la progression de la ND et la modulation de l’IL-17 à un potentiel comme cible thérapeutique immunologique 480_.

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Chez les patients DT2, le taux de cellules CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺T-reg reste non significatif (comparé à un contrôle) 481. En revanche, les patients DT2 présentant une microalbuminurie et macroalbuminurie avaient montrés une réduction de l’expression des cellules T-reg. Cette réduction cellulaire de T-reg est plus importante chez les patients présentent une macroalbuminurie comparés aux patients qui ont une microalbuminurie. des corrélations significativement inversées ont été notées entre l’évolution de la maladie et l’expression des cellules T-reg, et entre le taux d’albumine urinaire excrété et l’expression de T-reg 481_{. La fonction régulatrice des}

T-reg dans le DT2 nécessite plus d’investigations.

2.5. Lymphocyte T cytotoxique (CD8⁺):

L’activation des cellules T CD8⁺ dans les tissus adipeux a été déjà démontrée. Les T CD8⁺ favorisent le recrutement et l’activation des macrophages dans les syndromes métaboliques. L’utilisation d’un anticorps anti-CD8⁺ a atténue l’infiltration des macrophages et la progression de l’adipose inflammatoire 482_{. Dans les reins}

diabétiques des souris NOD, l’accumulation des CD8⁺ est associée à une augmentation de l’expression génique de la perforine (enzyme cytotoxique) et granzyme B (une protéase secrétée par les cellules T CD8⁺ et les NK) 483_{. Ceci}

suggère que les cellules CD8⁺ peuvent exercer une fonction cytolytique dans le rein diabétique. De plus, chez les rats diabétiques (STZ) atteints une ND, l’expression des cellules T CD4⁺ a été plus importante au 1 mois qu’aux 8 mois, alors que l’expression des cellules T CD8⁺ est plus importante aux 8 mois post-traitement STZ 484_{. Cette étude a suggéré que la ND est probablement initiée et pilotée par les}

lymphocytes Th1 proinflammatoire. Cependant, la fonction des lymphocytes cytotoxiques (CD8⁺) devienne plus importante aux stades ultérieurs de la ND, lorsque la perte de tissu est évidente 485_.

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Il existe peu de données sur le rôle potentiel que les cellules B pourraient jouer dans la pathogenèse de la ND. En utilisant des souris (NOD) diabétique non obèse (DT1), Xiao et coll., ont montré une infiltration de lymphocytes B avec des lymphocytes T et des cellules dendritiques dans les glomérules de ces souris 483. En outre, les patients diabétiques DT2 ont montré une augmentation des cellules CD20⁺ (antigène présent sur la surface des lymphocytes B et joue un rôle dans leur maturation) dans l’interstitium rénal. L’augmentation du nombre de ces cellules est corrélée avec la quantité de la protéinurie 469.