Les infections virales à CMV et à VZV après TSCO

Suit à la TSCO, la faible incidence d’infections virales est associée à la reconstitution d'un répertoire T diversifié par la voie dépendante du thymus. Alors que la MO contient des lymphocytes T mémoires spécifiques à l'antigène, les lymphocytes T du SCO sont caractérisés par un phénotype naïf. De ce fait, la mortalité reliée aux l'infections opportunistes (« Infection-related mortality »; IRM) suite à la TSCO se trouve être particulièrement augmentée pendant les 100 premiers jours comparativement à la TMO (45 % versus 21% respectivement) [186, 187]. Toutefois, en s'éloignant de la fenêtre des

100 jours, l'IRM est pratiquement équivalente pour les différentes sources de CSH [186]. Après la prise de la greffe, les infections virales causées entre autres par le

cytomégalovirus (CMV) et le virus de la varicelle (VZV) sont principalement dues à une déficience au niveau de l’immunité à médiation cellulaire. Nous nous intéresserons uniquement à ces deux virus qui sont associés à une incidence élevée de mortalité et de morbidité suite à la TSCO.

1.4.7.4.1 Les infections à CMV

Le CMV est un β-herpervirus lymphotropique qui établit la latence suite à la primo- infection, laquelle est largement asymptomatique chez l'hôte immunocompétent.

35 Toutefois, chez l'hôte immunocompromis, il est associé à des complications graves incluant des pneumonies, des gastroentérites et, moins fréquemment, des encéphalites, hépatites et rhinites [188]. Environ 50-100% des patients CMV-séropositifs avant la TCSH vont réactiver le virus et/ou développer des maladies à CMV, lesquelles sont associées à un pronostic défavorable pendant les 6 premiers mois [189-191]. Cette proportion pourrait être plus grande que suivant une TMO (64% d’incidence cumulative d’infection à CMV pour la TSCO versus 51% pour les TMO) [192, 193]. Le ganciclovir, de fortes doses d'acyclovir et le valacyclovir, utilisés comme prophylaxie antivirale, ont démontré une grande efficacité en termes de suppression de la réactivation du CMV dans plusieurs études randomisées [194, 195]. Cette stratégie permet d’une part la prévention de l’infection à CMV et fait surgir d’autre part de nouvelles interrogations en rapport avec la toxicité néphrologique et myéloïde importante de ces agents [196, 197] et le risque de développer des résistances aux médicaments [198]. De surcroit, le problème des infections tardives à CMV consécutives à des administrations prolongées d'antiviraux efficaces ou à des situations d'immunodépression particulièrement profondes reste entier. En effet, la réactivation du CMV n'est pas réservée uniquement à la période précoce suivant la transplantation, et on peut assister à des épisodes de réactivations tardives associés à une incidence élevée de mortalité, particulièrement chez les patients séropositifs [199, 200]. Il est clair qu’à bien des égards, le traitement prophylactique devrait être remplacé par un traitement préemptif mieux ciblé et d’une durée plus courte. Il s’agit de suivre, pendant la période d’immunosuppression, un critère biologique définissant l’infection, qui, lorsqu’il se positive, est prédictif de l’apparition ultérieure d’une maladie à CMV. Un test de PCR quantitative en temps réel ciblant l'ARN de la

36 protéine pp65 est utilisé à cette fin. Si le patient présente plus de 3000 copies/ml de sérum, il reçoit un traitement généralement à base de ganciclovir jusqu'à la résolution de l'infection (deux PCR consécutives négatives). Bien qu'il ait contribué à diminuer l'incidence de la maladie à CMV de 5-20% pendant les 100 premiers jours post-TSCO, ce protocole n'est pas dépourvu de conséquences lourdes pouvant conduire à un sur- traitement des patients [191, 201]. En effet, il implique la notion d’un traitement précoce de l’infection déclarée, ne distinguant pas de ce fait les patients qui réactivent le virus et sont capables de maîtriser l’infection de ceux qui développent inéluctablement la maladie [202, 203]. Chez les sujet sains, le contrôle de l'infection par le CMV est opéré par les lymphocytes T CD8+ _{majoritairement spécifiques aux épitopes de la protéine de la} matrice pp65 et moindrement à la protéine IE-1 (« Immediate early »; IE-1) [204-206]. Des études plus récentes ont démontré que la reconstitution rapide de lymphocytes T CD8+ _{spécifiques au CMV était directement associée à une réduction des complications} subséquentes à l'infection virale [207, 208]. Lors d’une étude longitudinale faite chez un groupe d'enfants ayant reçu une TSCO pour le traitement de pathologies malignes, des réponses anti-CMV protectrices, entre autre, ont été détectées environ 40 jours suivant la transplantation [106]. Paradoxalement, McGoldrick et al., ont rapporté que bien que présentes tôt après la TSCO, les réponses T spécifiques au CMV étaient insuffisantes pour contrôler la réactivation virale. Les auteurs stipulent que les immunosuppresseurs et/ou la déficience au niveau des cellules T CD4+ _{peu après la transplantation pourraient} en être la cause [209].

37 1.4.7.4.2 Les infections à VZV

Le VZV, ou HHV-3, est un membre de la sous famille des alpha-herpesvirus qui infecte préférentiellement les cellules épithéliales et neuronales où il établit sa latence. Il est l'agent étiologique de deux maladies cliniquement distinctes: la varicelle (suite à l'infection primaire) et le zona (après réactivation). Les infections à VZV sont parmi les infections virales tardives les plus fréquentes après TCSH, avec une incidence variant de 13-55% pendant la première année [210]. Après une TSCO, la réactivation du VZV est plus fréquente et est associée à des complications plus sévères comparativement à la TMO [211, 212]. Pour ces raisons, la prévention des infections à VZV fait appel à une prophylaxie antivirale à base d'acyclovir et de valacyclovir d'une durée de 12 mois [213]. Au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, le famciclovir est administré systématiquement, depuis 2007, à tous les patients quel que soit leur statut sérologique avant la transplantation (Michel Duval, communication personnelle). On pense que cette stratégie, qui n’est pas personnalisée, et entraîne indéniablement un sur-traitement des patients, pourrait compromettre la reconstitution immunitaire anti-VZV, repoussant ainsi dans le temps l’apparition de la maladie [214, 215]. La durée optimale, la dose minimale requise et les facteurs de risque associés à l’arrêt de la prophylaxie demeurent encore mal connus. Une étude récente par Kawamura et al. montre que l’utilisation prolongée de très faibles doses d’acyclovir après TCSH permet de réduire le pourcentage des patients, de 40% à environ 7%, développant ainsi la maladie une fois le traitement interrompu. Distler et al. ont quant à eux rapporté que la réactivation du VZV, était un pré-requis pour la reconstitution d'une immunité antivirale spécifique [216]. Chez un hôte immunocompétent, on pense que le contrôle de la dissémination et de la réactivation du

38 VZV se fait principalement par les lymphocytes T CD4+ _{et moindrement par les} lymphocytes T CD8+ _[217-219].