Épuisement clonal et régulation transcriptionnelle

Le modèle actuel dominant stipule que le profil transcriptionnel caractéristique des cellules épuisées prend plusieurs semaines à s’établir et que les cellules T CD8+ _ayant initialement acquis des fonctions effectrices deviennent alors dysfonctionnelles [286]. Les gènes impliqués dans le développement de cellules mémoires fonctionnelles demeurent réprimés dans le contexte d'une signalisation prolongée via le TCR, qui se poursuit dans ce cas au-delà de la phase effectrice de la réponse immunitaire, menant ainsi à une polarisation graduelle vers un phénotype épuisé [372]. Ceci pointe du doigt l’importance de faire la distinction entre ce phénotype acquis dans un contexte bien défini et les autres formes de dysfonctionnement des lymphocytes T tels que l’anergie ou la sénescence [286, 373]. Le changement au niveau de l'expression des récepteurs inhibiteurs, aussi minime soit-il, implique une fine régulation de l'expression des gènes

62 d'intérêt, laquelle est coordonnée par des mécanismes combinatoires incluant le recrutement de facteurs de transcription et des changements épigénétiques. Des études génomiques ont permis de révéler des différences majeures au niveau du programme transcriptionnel des lymphocytes T CD8+ _{épuisés comparativement aux cellules} effectrices et mémoires [286, 372]. Il est primordial de pointer du doigt le fait que, jusqu’à présent, aucune étude n’a permis d’identifier un seul et unique facteur de transcription comme étant impliqué directement dans l'épuisement clonal. En effet, c’est une large panoplie de facteurs qui a été identifiée sur la base de l’abondance des transcrits incluant: T-bet, Eomes, Blimp-1, NFAT, BATF, FOXO1, FOXP1 [256, 281, 304, 374- 377]. Les concepts actuels suggèrent une fonction contexte-dépendante des facteurs de transcription, traditionnellement impliqués dans la maturation des cellules effectrices et mémoires. T-bet et Eomes semblent avoir des rôles diamétralement opposés selon qu'il s'agisse d'une cellule épuisée, d'une cellule effectrice ou d’une cellule mémoire. Alors qu’il joue un rôle majeur dans la différenciation terminale des cellules CD8+ _{dans le} contexte d’une infection aiguë, T-bet est exprimé par une sous-population de cellules épuisées qui retient des fonctions effectrices résiduelles et exprime des niveaux intermédiaires de PD-1. De façon similaire, Eomes participe au maintien de l’homéostasie des cellules T mémoires et est fortement exprimé par les lymphocytes T ayant atteint un état d’épuisement plus sévère et présents préférentiellement dans les tissus périphériques [256].

Blimp-1 joue un rôle critique dans la maturation et la génération des cellules T CD8+ effectrices [378, 379]. Son implication dans l’épuisement clonal provient d’une étude publiée par Shin et al. qui démontre que les cellules T CD8+ _{déficientes en Blimp-1}

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expriment de faibles niveaux de récepteurs inhibiteurs et que cette délétion permet l’inversion du phénotype épuisé [375]. Blimp-1 pourrait faire partie d'une boucle de rétroaction négative qui résulte en une sécrétion limitée d’IL-2 dans le contexte d’une

persistance antigénique [379]. Blimp-1 joue un rôle important en tant que répresseur transcriptionnel de PD-1 soit en se fixant directement sur le promoteur du gène Pdcd1 [380] ou en réprimant l’expression de NFATc1 et en destituant le NFAT de son site de fixation depuis lequel il contrôle l’expression de PD-1. L’expression de BATF a été corrélée à celle de PD-1, aussi bien chez la souris que chez l’homme. En effet, les patients infectés par le VIH qui sont incapables de contrôler la réplication virale, expriment des niveaux élevés de BATF qui compromettent la capacité proliférative et la sécrétion de cytokines effectrices [304]. BATF est aussi impliqué dans la génération des cellules Th17, le développement des cellules T folliculaires et la différenciation des cellules T CD8+ _{effectrices [381, 382].}

Les rôles contradictoires soulevés indiquent que ces facteurs de transcription peuvent être à la fois des régulateurs positifs et négatifs dont l’activité est dépendante : i) des modifications post-traductionnelles; ii) de leur niveau d’expression ; et iii) des régulations épigénétiques au niveau de l’ADN, du nucléosome et de l’organisation de la chromatine. Tel que décrivent Youngblood et al. dans le contexte d'une infection par le LCMV clone-13, les lymphocytes T CD8+ _{épuisés contiennent un locus PD-1 non} méthylé, le rendant ainsi plus accessible [383]. Une re-méthylation n’a cependant pas été observée même lorsque le niveau d’expression de PD-1 est bas et que la charge virale est contrôlée. Une autre étude publiée par le même groupe et réalisée cette fois-ci chez l'homme dans le contexte de l'infection par le VIH est venue appuyer cette conclusion

64 [384]. Les marques épigénétiques, de nature répressive, ne sont donc pas rétablies, même après contrôle de la réplication virale. Les changements épigénétiques viennent soutenir, voire même renforcer, les signaux permettant le maintien du phénotype épuisé. Une étude récente par Zhang et al. a montré que le dysfonctionnement des cellules CD8+ _épuisées, perçu à travers une faible production d'IFN-γ et d'IL-2, était corrélé à un faible niveau de diAcH3 (« diacetylated histone H3 ») au niveau des régions régulatrices des loci

Ifng et Il2 [385]. De plus, Lichterfeld et al. ont rapporté un raccourcissement des

télomères conjointement à une activité de télomérase réduite dans les cellules T CD8+ VIH spécifiques provenant de patients ne contrôlant pas leur infection comparativement aux contrôleurs d'élite. Chez ces derniers, une stabilisation de la longueur des télomères a été associée à une préservation des propriétés cytotoxiques et prolifératives. L’identification des mécanismes impliqués dans la mise en place différentielle de réseaux de régulation gouvernant l’activation et la répression sélective des gènes nécessaire à l’établissement et/ou le maintien de l’épuisement clonal mènerait à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques permettant l’inversion du dysfonctionnement.