3.3 Étude de simulations
3.4.3 Incorporation de données historiques individuelles contrôles
Dans un premier temps, les résultats présentés dans cette section suppose que les données
historiques contrôles et celles du nouvel essai suivent une distribution de Weibull, et que
la variance de la composante informative dumixture prior pour l’effet du traitement est
équivalente à l’observation de 329 événements (s
2=0.012).
Dans ce contexte, nous supposons que nous incorporons à la fois les données historiques
contrôles, et les données historiques sur l’effet du traitement dans l’analyse du nouvel
essai en faisant varierα
0etω(α
0> 0 etω> 0).
Nous constatons que les changements dans la probabilité de conclure à un essai positif,
l’écart-type empirique, et la RMSE de l’estimation a posteriori de l’effet du traitement
semblent être largement déterminés par les variations deω plutôt que par celles deα
0.
Cela se traduit par des courbes très similaires lorsqueα
0>0, surtout pour les scénarios
S1-S4 (Figures3.6à3.8).
La manière dont les caractéristiques opératoires changent lorsqueωaugmente est stable
parmi les différentes valeurs deα
0. Dans de nombreux scénarios, l’impact deα
0sur les
performances des critères d’évaluation est moins important lorsqueωest grand.
Cela s’explique par le fait que ω est directement relié à l’information sur l’effet du
traitement. Dans le scénario S3, lorsque toutes les données historiques (groupe contrôle et
effet du traitement) sont commensurables avec les données du nouvel essai, la puissance
est respectivement de 35.9% quandα
0= 0 etω= 0 ; 44.8% quandα
0= 1 etω= 0 ; et 99.7%
quandω= 1, indépendamment de la valeur deα
0.
Par ailleurs, nous observons une inflation globale de l’erreur de type I avec l’augmentation
deω, quel que soit le niveau de commensurabilité entre les données contrôles historiques
et celles du nouvel essai, et quelles que soient les valeurs deα
0(scénarios S1, S5, S9 où un
"Effet nul" est observé ; Figures3.6à3.8).
Nous remarquons toutefois un impact positif de l’augmentation deα
0dans le cas d’un
conflit négatif (scénario S5) : par exemple, pourω= 1, l’erreur de type I varie de 95% pour
α
0= 0, à 73% pourα
0= 1. Cependant, on observe une inflation rapide de l’erreur de type
I lorsque l’on augmenteωcontrebalançant le faible gain obtenu avec l’augmentation deα
0.
Choix de la valeur des paramètres de pondération pour l’essai Sarcome-13
En utilisant la configuration α
0= 0 et ω = 0 comme référence, nous pouvons conclure
qu’incorporer des données historiques en fixant α
0= 0.3 et ω = 0.1 est un compromis
acceptable.
Cela augmente la puissance de 20.8% à 39.5% dans le scénario "effet décevant" (S2) ; de
35.9% à 61.3% dans le scénario "Effet historique" (S3) ; et de 79.4% à 95.7% dans le scénario
"Effet espéré" (S4).
La configurationα
0= 0.3 etω= 0.1 conduit également à une erreur de type I de 20.4% (S1)
lorsque les données contrôles sont commensurables, mais qui est jugée acceptable dans
le cadre de l’essai Sarcome-13. En effet, le scénario d’absence d’effet du mifamurtide sur
l’EFS est jugé peu probable par les investigateurs. De plus, dans leurs travaux, Bayar et
al. [35] concluent que la réalisation consécutive de plusieurs essais randomisés de petite
taille, acceptant une erreur de type I relâchée, conduit à un meilleur gain de survie à long
terme que des essais traditionnels de grande taille, conçus pour maintenir des critères
strictes avec un effet attendu faible.
La Figure3.10présente la distribution a posteriori du logarithme du Hazard Ratio suivant
une loi normale (i) lorsqu’aucune donnée historique n’est incorporée (α
0= 0 etω= 0) et de
paramètre (m= -0.239 , s
2= 0.076), (ii) lorsqu’une certaine quantité de données historiques
est incorporée (α
0= 0.3 etω= 0.1) et de paramètre (m= -0.245,s
2= 0.042) et (iii)a lorsque
toutes les données historiques sont incorporées (α
0= 1 et ω = 1) et de paramètre (m =
-0.240,s
2= 0.010).
FIGURE 3.10 –Distribution a posteriori du Log(HR) selon
différentes valeurs
des paramètres de pondération dans le contexte du
scénario S3
Dans le contexte du scénario S3 (données historiques et données
du nouvel essai commensurables), cette figure représente les
cas où aucune information historique n’est intégrée (courbe
noire pleine), les données historiques sont pondérées selon la
paramétrisation choisie pour l’essai Sarcome-13 (courbe rouge
en tirets), et où les données historiques sont incorporées sans
pondération (courbe bleue en pointillés).
Résultats pour une distribution exponentielle par morceaux
Des conclusions similaires sont constatées lorsque les données historiques et celles du
nouvel essai suivent une distribution exponentielle par morceaux et sont analysées en
utilisant un modèle Bayésien exponentiel par morceaux (Tableaux F4 à F6 de l’AnnexeF).
3.4.4 Impact de l’inclusion de données historiques en cas de conflit
en matière de distributions de survie
Le Tableau 3.4 résume l’impact de l’incorporation des données contrôles historiques
uniquement (en fixant ω = 0 et en faisant varier α
0), lorsque les données historiques
suivent une distribution de Weibull et que les données du nouvel essai suivent une
distribution exponentielle par morceaux (Scénario S27, effet du traitement du nouvel essai
égal à l’effet du traitement historique, avec HR = 0.786).
Les données simulées de ce scénario ont été analysées en utilisant soit un modèle de
Weibull (W/P/W), soit un modèle exponentiel par morceaux (W/P/P). Dans l’ensemble, le
choix du modèle d’analyse a eu un impact limité.
Cela peut s’expliquer par le fait que ces jeux de données historiques étaient, par
construction, relativement proches même s’ils provenaient de distributions de survie
différentes (Figure3.3). Cependant, dans le scénario S27, le biais dans l’estimation de l’effet
du traitement est légèrement moins important si le modèle d’analyse est cohérent avec
la distribution des données du nouvel essai (W/P/P). En effet, lorsqueα
0= 1, le biais est
de -0.070 dans la configuration W/P/P, contre -0.088 dans la configuration W/P/W, où le
modèle d’analyse est cohérent avec la distribution des données historiques mais pas avec
la distribution des données du nouvel essai.
Comparé au scénario S3, où il n’y a pas de conflit entre la distribution de survie des données
historiques et celle du nouvel essai, lorsque les données sont analysées avec un modèle
de Weibull (W/W/W), l’incorporation de données historiques en cas de conflit en matière
de distribution de survie conduit à une augmentation du biais et à une perte d’exactitude
globale de l’estimation.
Des résultats similaires sont observés pour les scénarios S25, S26, S28 pour lesquels
l’effet du traitement du nouvel essai diffère des données historiques (Détails des résultats
disponibles dans les Tableaux H1 à H2 de l’AnnexeH).
W/P/W W/P/P W/W/W
α0 Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance Biais SD RMSE Puissance 0 -0.0142 0.292 0.298 0.358 -0.0087 0.287 0.292 0.345 0.0022 0.275 0.275 0.359
0.3 -0.0541 0.258 0.255 0.447 -0.0366 0.256 0.248 0.416 -0.0070 0.245 0.231 0.396
0.6 -0.0736 0.245 0.248 0.505 -0.0544 0.243 0.240 0.464 -0.0111 0.233 0.218 0.418
1 -0.0883 0.235 0.247 0.554 -0.0702 0.235 0.239 0.518 -0.0141 0.223 0.212 0.448
TABLEAU 3.4 –Impact d’un conflit en matière de distribution de survie entre les données
historiques et actuelles pour le scénario S27 en fonction deα
0aa
Résultats du scénario S27, où une distribution de Weibull est utilisée pour générer les données
historiques contrôles, et où une distribution exponentielle par morceaux est utilisée pour générer
les données du nouvel essai avec HR = 0.786. Ces données sont analysées, avecω= 0, soit avec un
modèle de Weibull (W/P/W), soit avec un modèle exponentiel par morceaux (W/P/P). Ces résultats
sont comparés au scénario S3, pris comme référence, et défini par des données commensurables
suivant une distribution de Weibull, et analysées avec un modèle de Weibull (W/W/W).
SD : Ecart-type (Standard Deviation)
RMSE : Racine carrée de l’erreur quadratique moyenne (Root Mean Square Error)
Lorsque les données historiques suivent une distribution exponentielle par morceaux et
que les nouvelles données suivent une distribution de Weibull, les deux types de modèles
(Weibull et exponentiel par morceaux) conduisent à des résultats très similaires (Tableau
H3 pour P/W/P et Tableau H4 pour P/W/W de l’AnnexeH).
Dans le document
Approche Bayésienne de la survie dans les essais cliniques pour les cancers rares
(Page 100-105)