Impact de l’inclusion de données historiques agrégées

L’impact de l’inclusion de données historiques agrégées sur l’effet du traitement

uniquement (excluant les données historiques sur le bras contrôle) peut être évalué

en observant les résultats des simulations lorsqueα

0

= 0. Les Figures3.6à3.8résument les

principaux résultats des simulations pour les scénarios S1 à S12 quant aux erreurs de type

I et II, au biais, et à la RMSE de l’estimation de l’effet du traitement a posteriori.

Dans ces scénarios, les données historiques contrôles ont été générées à partir d’une

distribution de Weibull. Les conflits entre le les données historiques et les données du

nouvel essai proviennent soit de différences entre les paramètres correspondants des

distributions de Weibull, soit de différences entre l’effet réel du traitement du nouvel essai

et l’effet du traitement historique.

Les résultats détaillés des scénarios S1 à S12 sont disponibles dans les Tableaux F1 à F3 de

l’AnnexeF. Des résultats similaires ont été observés lorsque les données étaient générées

à partir d’une distribution exponentielle par morceaux (scénarios S13 à S24). Ces résultats

sont disponibles dans les Tableaux F4 à F6 de l’AnnexeF.

L’effet de l’augmentation de ω est illustré par la courbe noire sur les Figures 3.6 à 3.8,

où α

0

= 0. Dans les scénarios S1-S4, S5-S8 et S9-S12, les données du bras contrôle du

nouvel essai ont été générées à partir de modèles de Weibull ayant différents risques de

base. Ces différences n’ont pas d’impact majeur. De ce fait, des résultats similaires sont

observés parmi les scénarios "Effet nul" (S1, S5, et S9). La même observation s’applique

aux scénarios représentant un "Effet décevant" (S2, S6, et S10), et un "Effet espéré" (S4, S8,

et S12).

Incorporer des données historiques sur l’effet du traitement conduit à des gains de

puissance importants, d’une part lorsque l’effet du traitement dans le nouvel essai est

inférieur à l’estimation historique (la puissance augmente de 20.8% pourω = 0 à 98.9%

pourω= 1 dans le scénario S2), et d’autre part lorsqu’il est plus important que l’estimation

historique (la puissance augmente de 79.4% pourω= 0 à 100% pourω= 1 dans le scénario

S4). Dans la plupart des scénarios, les gains de puissance les plus importants sont obtenus

en augmentantωde 0 à 0.2 ou 0.4 ; augmenterωau-delà entraîne un gain moins important.

Les augmentations de puissance observées à travers les différents scénarios doivent être

contre-balancées avec le risque d’augmenter l’erreur de type I si, en réalité, le nouveau

traitement n’est pas meilleur que le traitement standard dans le nouvel essai : dans le

scénario "Effet nul" S1, l’erreur de type I augmente rapidement avec ω, pour atteindre

96.9% pourω= 1.

Dans le scénario où le nouvel effet du traitement est égal à l’estimation historique (scénario

S3), l’incorporation de données historiques sur l’effet du traitement n’entraîne pas de biais.

Si l’effet du traitement dans le nouvel essai est moins bon que celui estimé dans les

données historiques (scénarios S1-S2), le nouvel effet est alors surestimé (biais négatif sur

β=Log(H R)) et la magnitude du biais augmente avecω. À l’inverse, si l’effet du traitement

dans le nouvel essai est supérieur à celui estimé dans les données historiques (scénario

S4), l’incorporation de données historiques entraîne une sous-estimation (biais positif sur

β) du nouvel effet du traitement.

Lorsque ω = 0, l’écart-type empirique moyen de l’estimation a posteriori de l’effet du

traitement est légèrement différent selon les scénarios en raison des différents nombres

d’événements attendus dans le nouvel essai (moins d’événements attendus lorsqu’il y a un

effet du traitement plus important, ou lorsque le risque de base de d’événements est plus

petit).

Malgré cela, dans tous les scénarios, la dispersion moyenne de l’estimation a posteriori

diminue avec ω. En revanche, la manière dont la RMSE change avec ω dépend du

scénario. Par exemple, dans les scénarios S2 et S3 (effet décevant et historique), la RMSE

diminue rapidement lorsqueω augmente : la variation relative de la RMSE est de -59%

dans le scénario S2 (due au compromis entre augmentation du biais et diminution de

la dispersion de l’estimation) et de -86% dans le scénario S3 lorsqueωaugmente de 0 à

1. Dans le scénario "Effet nul" (S1), une diminution plus faible de la RMSE est observée

(variation relative de -21% lorsqueωaugmente de 0 à 1). Dans le scénario "Effet espéré"

(S4), de légères variations de la RMSE sont observées lorsque ωvarie entre 0 et 1, mais,

tandis qu’une faible diminution est observée lorsqueω augmente de 0 à 0.2, une petite

augmentation est observée lorsqueωest supérieur à 0.4, reflétant le compromis entre une

diminution de la dispersion de l’estimation, et une augmentation du biais.

FIGURE 3.6 –Impact deα

0

etωsur les caractéristiques opératoires

pour les scénarios S1-S4

Une distribution de Weibull est utilisée pour générer les données historiques contrôles et les

données du nouvel essai, avecs

²_H

équivalent à 329 événements. Dans ces scénarios (S1-S4), les

données contrôles historiques et les données contrôles du nouvel essai sont commensurables.

FIGURE 3.7 –Impact deα

0

etωsur les caractéristiques opératoires

pour les scénarios S5-S8

Une distribution de Weibull est utilisée pour générer les données historiques contrôles et les

données du nouvel essai, avecs

²_H

équivalent à 329 événements. Dans ces scénarios (S5-S8), un

conflit négatif (où les patients du groupe contrôle du nouvel essai ont un moins bon pronostic que

les patients du groupe contrôle historique) existe .

FIGURE 3.8 –Impact deα

0

etωsur les caractéristiques opératoires

pour les scénarios S9-S12

Une distribution de Weibull est utilisée pour générer les données historiques contrôles et les

données du nouvel essai, avecs

²_H

équivalent à 329 événements. Dans ces scénarios (S9-S12), un

conflit positif (où les patients du groupe contrôle du nouvel essai ont un meilleur pronostic que les

patients du groupe contrôle historique) existe.

Choix de la valeur deωpour l’essai Sarcome-13

Le choix du poids à attribuer aux données historiques sur l’effet du traitement doit être

fait en considérant l’impact de l’augmentation de ω sur le biais, la dispersion (SD), et

l’exactitude globale (RMSE) de l’estimateur de l’effet du traitement, ainsi que sur la

puissance et l’erreur de type I de l’essai.

Par conséquent, nous recommandons de fixerω = 0.1 lorsque α

0

= 0, si la variance de

la composante informative du mixture prior pour β est équivalente à 329 événements.

Cette valeur deωconduit à une erreur de type I de 21.6% (S1), tout en permettant un gain

substantiel de puissance lorsqueωaugmente de 0 à 0.1 (de 35.9% à 54.5% dans le scénario

S3, par exemple), et en exactitude de l’estimation (la RMSE diminue de 0.275 à 0.210 dans

le scénario S3).

Analyse de sensibilité en cas de données historiques moins informatives

Différentes recommandations pour ω peuvent s’appliquer en fonction de la quantité

d’informations historiques disponible pour l’effet du traitement.

Lorsque s

²_H

= s

²

, 5s

²

, ou 15s

²

(équivalent à 329, 66 et 22 événements respectivement),

nous observons une tendance similaire dans les propriétés de l’estimateur de l’effet du

traitement, et des caractéristiques opératoires de l’essai, lorsque ω augmente de 0 à 1.

Néanmoins, l’impact des changements de ω diminue lorsque s

²_H

augmente. Cela est

particulièrement vrai pour la puissance, comme l’illustre la Figure3.9pour les scénarios

S1 à S4. Par exemple, pour le scénario S3, lorsques

²_H

=s

²

, la puissance augmente de 35.9%

à 99.7% en augmentantωde 0 à 1, alors qu’elle augmente à 54.2% lorsque s

²_H

=5s

²

, et à

40.7% lorsques

²_H

=15s

²

(les détails des résultats pour tous les scénarios sont disponibles

dans les Tableaux G1 à G6 de l’AnnexeG).

Pour toutes valeurs des

²_H

, le choix optimal pourωdoit équilibrer les objectifs concurrents

d’augmentation de la puissance, et de contrôle du biais.

Par exemple, si l’on suppose que l’information historique surβest telle ques

²_H

=5s

²

, alors

dans ce cas, si la distribution de survie est telle que spécifiée dans les scénarios S2-S4, pour

obtenir le même gain de puissance que celui atteint en choisissantω= 0.1 lorsques

²_H

=s

²

,

nous devons fixerω= 1.

Cependant, les risques auxquels on s’expose en fixantω = 1 lorsque s

²_H

=5s

²

sont plus

élevés que ceux associés àω= 0.1 lorsques

²_H

=s

²

. En effet, nous observons un biais plus

important dans l’estimateur de l’effet du traitement lorsque les données historiques et les

données du nouvel essai ne sont pas commensurables.

Par exemple, dans le scénario S2, le biais est estimé à -0.0275 lorsques

²_H

=s

²

et ω = 0.1

contre -0.0627 lorsques

²_H

=5s

²

etω= 1 ; dans le scénario S4, le biais est de 0.0582 contre

0.2014. Quand la quantité d’information historique est réduite (s

²_H

=15s

²

), les gains de

puissance possibles en incorporant les informations historiques surβ sont négligeables,

bien que le biais augmente toujours avecω.

Cela contraste avec le fait que des gains en exactitude globale sont toujours possibles en

augmentantω, même pour de grandes valeurs de la variances

²_H

. On observe en effet, pour

le scénario S3 par exemple, une variation relative de -86% lorsques

²_H

=s

²

en augmentant

FIGURE 3.9 –Impact deω, pourα= 0 et pour différentes variances de la composante

informative du mixture prior, sur les caractéristiques opératoires pour les scénarios

S1-S4

Une distribution de Weibull est utilisée pour les données historiques et les données du nouvel essai,

avec différentes valeurs pours

²_H

équivalentes à 329, 66, et 22 événements. Nous supposons que les

données contrôles historiques et celles du nouvel essai sont commensurables. La ligne horizontale

représente la valeur du critère d’évaluation pourα

0

= 0 etω= 0.1.

3.4.2 Impact de l’inclusion de données historiques individuelles

Dans le document Approche Bayésienne de la survie dans les essais cliniques pour les cancers rares (Page 88-97)