Génération des données du nouvel essai

Les données du nouvel essai ont été générées afin de simuler des essais randomisés en

deux groupes parallèles équilibrés, incluant 105 patients sur 3 ans avec 2 ans de suivi

supplémentaire, avec des temps de survie individuels échantillonnés à partir d’une

distribution de Weibull, ou d’une distribution exponentielle par morceaux.

Nous avons considéré différents niveaux de commensurabilité entre les données

historiques contrôles et les données du nouvel essai, en termes de risque de base du

groupe contrôle (pronostic plus ou moins péjoratif, représenté par les paramètres du

modèle de survie du groupe contrôle), de taille d’effet du traitement évalué, et de forme du

modèle de survie sous-jacent (Weibullversusexponentiel par morceaux).

Dans un premier temps (scénarios S1 à S24), nous avons supposé qu’il n’y avait pas de

conflit de forme entre la distribution des données historiques du bras contrôle et celle

des données du nouvel essai. Dans les scénarios S1 à S12 (respectivement, S13-S24),

les données historiques HCW (respectivement, HCP) ont été utilisées, et les données du

bras contrôle du nouvel essai ont été simulées à partir d’une distribution de Weibull

(respectivement, exponentielle par morceaux). Trois cas ont été évalués :

— Scénarios S1 à S4 (respectivement, S13-S16) : nous avons fixé les paramètres

du modèle de simulations, θ

W

(respectivement, θ

P

), comme étant égaux

aux estimations obtenues en ajustant un modèle de Weibull (respectivement,

exponentiel par morceaux) aux données SARC-OS (courbes vertes des Figures3.4A

et3.4B).

— Scénarios S5 à S8 (respectivement, S17-S20) : les paramètres du modèle de

simulations ont été fixés aux bornes inférieures (respectivement, supérieures) de

l’intervalle de confiance à 95% pourθ

W

(respectivement,θ

P

) obtenues en ajustant

les données SARC-OS (courbes rouges des Figures3.4A et3.4B) ; cette approche crée

un "conflit négatif", où le pronostic des patients contrôles dans le nouvel essai est

moins bon que celui des patients contrôles historiques.

— Scénarios S9 à S12 (respectivement, S21-S24) : les paramètres du modèle de

simulations ont été fixés aux bornes supérieures (respectivement, inférieures) de

l’intervalle de confiance à 95% pour θ

W

(respectivement, θ

P

) (courbes bleues

des Figures 3.4A et 3.4B), créant un "conflit positif", où le pronostic des patients

contrôles dans le nouvel essai est meilleur que celui des patients contrôles

historiques.

Les scénarios S25 à S32 représentent les cas où il existe un conflit entre les données

historiques contrôles et les données du nouvel essai en matière de distribution de

survie. Les scénarios S25 à S28 (respectivement, S29-S32) utilisent les données historiques

contrôles générées à partir d’une distribution de Weibull (respectivement, exponentielle

par morceaux), tandis que les nouvelles données sont générées à partir d’une distribution

exponentielle par morceaux (respectivement, Weibull) (Figures 3.4C et 3.4D). Pour ces

derniers scénarios les paramètres des fonctions de survie considérés correspondent aux

paramètres issus de SARC-OS.

FIGURE 3.4 –Distribution de la survie sans événement des données historiques et des

données du bras contrôle du nouvel essai selon leur commensurabilité

Sur chaque figure, la courbe noire représente les données contrôles historiques hypothétiques

(estimations de Kaplan-Meier) simulées à partir d’une distribution de Weibull (HCW, Figures de

gauche, A et C) et exponentielle par morceaux (HCP, Figures de droite, B et D). Les Figures A

et B représentent la situation où il n’y a pas de conflit en termes de distribution de survie mais

une possible non-commensurabilité en termes de paramètres (courbes vertes, rouges et bleues

représentant des données commensurables, un conflit négatif, et un conflit positif, respectivement).

Les Figures C et D représentent une non-commensurabilité en termes de distribution de survie

(courbe verte).

Concernant l’effet du traitement du nouvel essai (β), quatre cas représentant différents

degrés de commensurabilité avec les données historiques agrégées (D

^H_{E T}

) ont été

considérés :

— Pas d’effet traitement :β=l n(1)

Scénarios "effet nul" : S1, S5, S9, S13, S17, S21, S25, et S29

— Effet du traitement inférieur à l’effet du traitement historique dérivé de l’estimation

globale de l’essai INT-0133 :β=0.5×β

H

=0.5×l n(0.786)=l n(0.886)

Scénarios "effet décevant" : S2, S6, S10, S14, S18, S22, S26, et S30

— Effet du traitement égal à celui estimé par les données historiques :

β=β

H

=l n(0.786)

Scénarios "effet historique" : S3, S7, S11, S15, S19, S23, S27, et S31

— Effet du traitement égal à l’effet cible du calcul de puissance de l’essai Sarcome-13,

effet résolument optimiste, qui est supérieur à l’effet du traitement historique :

β=l n(0.55)

Scénarios "effet espéré" : S4, S8, S12, S16, S20, S24, S28, et S32

Nous avons donc considéré huit configurations représentant différents types de conflits

entre la distribution de survie de l’essai futur et des données contrôles historiques. De plus,

nous avons évalué quatre situations pour l’effet du traitement dans le nouvel essai, plus ou

moins différent de l’effet des données historiques.

Au total, nous avons donc établi 32 scénarios de simulations reflétant différents degrés

de commensurabilité entre les informations historiques, et les données du nouvel essai

(Tableau3.2, voir AppendixEpour la représentation graphique des différents scénarios).

Pour chaque scénario, 5 000 essais ont été simulés avec un échantillon fixe de 105 patients,

comme cela a été planifié dans l’essai Sarcome-13, avec une randomisation équilibrée (1:1)

entre les bras de l’essai, et un taux de censure uniforme de 5%.

Scénarios Distribution contrôle Génération des nouvelles données

historique^a Distribution de survie^b Paramètres

Bras contrôle Effet traitement^c

S1 Nul

S2 Contrôles Décevant

S3 commensurables Historique

S4 Espéré

S5 Nul

S6 Weibull (HCW) Weibull Conflit Décevant

S7 négatif Historique S8 Espéré S9 Nul S10 Conflit Décevant S11 positif Historique S12 Espéré S13 Nul S14 Contrôles Décevant S15 commensurables Historique S16 Espéré S17 Nul

S18 Exponentielle Exponentielle Conflit Décevant S19 par morceaux (HCP) par morceaux négatif Historique

S20 Espéré S21 Nul S22 Conflit Décevant S23 positif Historique S24 Espéré S25 Nul

S26 Weibull (HCW) Exponentielle Contrôles Décevant S27 par morceaux commensurables Historique

S28 Espéré

S29 Nul

S30 Exponentielle Weibull Contrôles Décevant S31 par morceaux (HCP) commensurables Historique

S32 Espéré

TABLEAU 3.2 –Résumé des 32 scénarios considérés pour l’étude de simulations

a

Distribution de survie utilisée pour générer les données historiques contrôles

b

Distribution de survie utilisée pour générer les données du nouvel essai

c

Les effets nul, décevant, historique et espéré correspondent à un hazard ratio de 1, 0.886, 0.786, et

0.55 dans le nouvel essai, respectivement

HCW : Données historiques contrôles générées à partir d’un modèle de Weibull

Dans le document Approche Bayésienne de la survie dans les essais cliniques pour les cancers rares (Page 80-85)