1.5. Les C-disaccharides
1.5.1. Importance et préparation des C-glycosides
L’utilisation des glucides comme sondes moléculaires est limitée par la stabilité hydrolytique du lien O-glycosidique. Cette limitation peut être surmontée via l’emploi d’une nouvelle génération de glucides stables: les C-glycosides (carbone-glycosides). Sont nommés C-glycosides les glucides dont l’atome d’oxygène exo-glycosidique est remplacé par un atome de carbone. L’utilisation et les différents modes de synthèse des
C-glycosides sont bien documentés dans plusieurs revues de la littérature.147 Les O- et C-
glycosides montrent certaines propriétés physiques similaires, mais les différences principales résident dans le fait que les C-glycosides ne possèdent pas d’effet anomérique, sont stables en milieu acide et sont incapables de former des ponts hydrogène (absence d’oxygène exocyclique).147a De plus, le groupe de Kishi a observé que, du point de vue conformationnel, les O- et C-glycosides orientent le groupement anomérique similairement.148 Ceci suggère que les C-glycosides peuvent être de bons candidats afin de mimer les ligands glycosidiques naturels. Plusieurs produits naturels d’importance biologique possèdent des motifs C-glycosidiques. Deux exemples représentatifs sont la showdomycine (un C-riboside qui possède des propriétés antibiotiques et anti-tumorales)149 et la palytoxine (isolé de corail et étant toxique pour les mammifères).150 Ainsi, l’étude des C-glycosides est essentielle du point de vue de la synthèse de produits naturels et, ultimement, afin de les employer à titre de pharmacophores stables.151 En effet, l’utilisation de glucides comme agents thérapeutiques nécessite préalablement le développement de nouvelles méthodes pour préparer des mimétiques stables. Il existe six procédés généraux pour faire la synthèse des C-glycosides.147 Premièrement, la substitution nucléophile est la méthode la plus
employée pour la préparation des C-glycosides en raison de l’accessibilité des espèces « sucres électrophiles ». L’exploitation de la réactivité cationique au centre anomérique lors de la synthèse des O-glycosides peut aussi être utilisée pour la synthèse des C- glycosides. Généralement, un acide de Lewis est utilisé pour générer un ion oxonium qui est ensuite capturé par un nucléophile carboné. Les glycosyles donneurs sont très variés:
les halogénures de glycosyles (iodure,152 chlorure,153 bromure,154 fluorure155), les lactones (addition nucléophile, suivie d’une réduction du lactol correspondante),156 les lactols,157 les glycals (incluant les endo-158 et exo-glycals159), les anhydro sucres,160 les thio
glycosides (incluant les thioéthers, les sulfoxides et les sulfones anomériques),161 les esters,162 les imidates,163 les éthers164 et finalement les phosphates anomériques.165 Ces exemples choisis de la littérature dénotent la diversité des glycosyles donneurs (Figure 1.14). Ensuite, les nucléophiles peuvent être variés: anion stabilisé (comme les malonates),152, 154a, 156a-c lithien,153a, 156d-h Grignard,154b-f, 161e, 162j des allylsilanes ou des
éthers d’énol silylés ou encore des réactifs d’étain,153b, c, 154g, 155a, d, 157a, d, 158b-h, k, 161b-d 162c, d,
g-i, 163e, 164a-c, des composés aromatiques,155b, c, 157c, 158i, j 162e, f, 163a-d, des métaux de transition
(carbènes),161f des exo-glycals159 et des nitriles.147a
2 ; 2*3 ; , &O %U ) 2 5 2*3 *3 *URXSHPHQW SURWHFWHXU 5 $WRPH GH FDUERQH VXEVWLWXp 2 2 2*3 2 +2 2*3 2 2*3 2 2*3 2 2 3K6 2*3 2 $F2 2*3 2 0H2 2*3 2 2 2*3 3 23K 3K2 2 2 3K 2 6 2*3 2 3K 2 6 2*3
Figure 1.14. Exemples de glycosides donneurs utilisés pour la formation de C-
glycosides152-165
Deuxièmement, la méthode complémentaire pour générer des C-glycosides consiste en la préparation d’un dérivé sucre nucléophile. Les exemples sont plus limités
et se résument aux transmétallations métal-halogène166 ou métal-étain (glycosides ou de glycals),167 à la formation d’un glycal lithien168 et à la formation de complexes de métaux de transition en position anomérique.169, 147a Troisièmement, les réactions radicalaires
peuvent aussi être utilisées pour la préparation de C-glycosides.170 Ces réactions engendrent généralement une sélectivité α et permettent le couplage d’une importante variété de composés. Quatrièmement, les C-glycosides peuvent être synthétisés via des réarrangements et des cycloadditions. La réaction de Diels-Alder peut être employée lors d’une synthèse de novo pour fabriquer des C-glycosides (voir Section 1.4.3). De plus, certains réarrangements de type Claisen171 ou Ireland-Claisen172 ont été utilisés lors de la formation de glycomimétiques stables.147d Cinquièmement, une méthode efficace pour la synthèse des C-glycosides consiste (comme étape-clé) en une fermeture de cycle. En plus de la réaction d’hétéro Diels-Alder, la réaction de Wittig a été grandement exploitée pour la synthèse des C-glycosides (via une cyclisation). Ainsi, un ylure réagit avec un lactol pour générer un sucre à chaîne ouverte, lequel peut cycliser in situ, être isolé ou être transformé pour une cyclisation subséquente.173 Finalement, la dernière méthode pour la synthèse de C-glycosides consiste en un couplage catalysé avec un métal de transition. Les couplages de Heck (glycal et iodoaryle),174 de Stille (glycal d’étain et un iodoaryle ou
vinyle)175 et de Suzuki (hydroboration d’un exo-méthylène, suivi d’un couplage avec un bromure vinylique),176 catalysés à l’aide d’une source de palladium(0), ont été utilisés par plusieurs groupes de recherche.177, 147e Aussi, la formation de complexes π-allyles a été
intensivement appliquée à la synthèse des C-glycosides.178 Cette méthode est intéressante parce qu’elle permet d’obtenir de bonnes stéréosélectivités avec des conditions expérimentales douces. Notons que la livraison intramoléculaire d’un aglycone forme aussi des C-glycosides, mais est principalement utilisée lors de la synthèse des C- disaccharides.
Les méthodes développées pour la synthèse des C-glycosides ont connu un essor au cours des dernières décennies, si bien que ces nouvelles molécules sont devenues des inhibiteurs potentiels stables de certaines lectines. Par exemple, le groupe de Bertozzi a synthétisé des C-mannosides qui se lient aux pilis de type 1 d’Escherichia coli.179 Cet organisme pathogène est connu pour utiliser des récepteurs glucides α-mannosylés pour
se lier à la surface des cellules.180 Le Schéma 1.13 décrit la préparation d’un dérivé mannoside couplé avec la biotine. L’allyl α-C-mannopyrannoside 1.121 a été obtenu en traitant le mannoside benzylé 1.120 avec l’allyltriméthylsilane en présence de TMSOTf.153b, 157a La conversion de l’allyle en groupement alcool a été réalisée par hydroboration oxydative en présence de 9-BBN, suivie d’un traitement au peroxyde d’hydrogène basique. Par la suite, le dérivé alcool 1.122 a été transformé en mésylate correspondant, suivi d’un déplacement nucléophile en présence d’une source d’azoture pour générer le composé 1.123. La réduction de l’azoture en amine a été réalisée simultanément avec le clivage des groupements benzyles dans des conditions d'hydrogénolyse dans un rendement de 71%. Le couplage final avec la biotine a été accompli avec le N-hydroxysuccinimidobiotine (NHS-biotine) dans un rendement de 56%. Le composé 1.124 bloque l’agglutination des bactéries sur les cellules à une concentration de 7 mM, ce qui est 9.6 fois plus actif que l’homologue naturel, le méthyl α-D-mannopyrannoside.181
Schéma 1.13. Préparation du 1-biotinamido-3-(α-D-mannopyrannosyl)propane 1.124 par le groupe de Bertozzi179
Cet exemple spécifique expose que l’une des méthodes les plus efficaces pour obtenir des C-glycosides complexes est de planifier la synthèse pour générer des C-allyl glycosides. Ainsi, la formation des C-allyl glycosides est bien documentée et cela évite l’obtention de mélanges anomériques pouvant être le résultat d’un couplage entre un aglycone complexe et un glucide. De plus, d’autres groupes de recherche ont élaboré des
C-glycosides comme inhibiteurs de β-glucosidases,182 de β-galactosidases,183 de phosphorylases de glycogène,184 de fucosyles transférases,185 de galectines186 et de transglycosidases.187
Finalement, cette section a mis l’accent sur l’importance et le grand nombre de méthodes utilisées pour la synthèse des C-glycosides. En effet, l’introduction d’un fragment glucide sur de petites molécules biologiquement actives pourrait en modifier le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique, sans en altérer l’activité ou la sélectivité.49 Ainsi, une jonction (de type carbonée) entre un glucide et une molécule active pourrait permettre l’élaboration de nouvelles classes d’entitées stables ayant des propriétés biologiques uniques. De plus, unir via des liens C-C deux unités glucides permet aussi la préparation de C-oligosaccharides stables avec des propriétés uniques. La prochaine section traitera de la synthèse des C-disaccharides.