Acide ézoaminuroïque

2.3.4.1. Introduction à l’acide ézoaminuroïque

L’acide ézoaminuroïque est un constituant des membres de la famille des ézomycines (Chapitre 1, Figure 1.6, 1.26 et 1.27). Ces derniers composés ont été isolés d’une souche bactérienne, plus particulièrement les Streptomyces, et ont des propriétés antifongiques.39 La structure complexe des membres de la famille des ézomycines, en plus de leurs propriétés biologiques intéressantes, en font des cibles de choix pour la synthèse totale. Plusieurs préparations stéréosélectives de l’acide ézoaminuroïque protégé ont été rapportées dans la littérature.40 Le Schéma 2.5 présente les analyses rétrosynthétiques permettant l’accès à un dérivé de l’acide ézoaminuroïque de façon énantiopure. Premièrement, le groupe de Knapp a rapporté le dérivé lactame [3.2.1] 2.17 comme précurseur du composé 2.15.40d La molécule 2.17 provient d’une résolution de l’acide racémique 2.18 avec le (S)-p-méthoxyphénéthylamine, suivie d’une bromocyclisation. L’acide 2.18 est accessible via la réaction d’HDA entre le 1,3- butadiène 2.19 et le cétomalonate de diéthyle 2.20. De cette façon, l’acide ézoaminuroïque protégé 2.15 a été isolé en 14 étapes dans un rendement global de 14%. De son côté, le groupe de Datta a montré que le dérivé de l’acide ézoaminuroïque protégé

2.16 peut être synthétisé à partir de l’intermédiaire dihydropyrannone 2.21.40b _{Ce dernier}

est accessible via une ouverture de l’époxyde du (R)-glycidol 2.23 suivie d’une acryloylation et d’une métathèse de fermeture de cycle. Le groupe de Datta a réalisé la préparation du composé 2.16 en 16 étapes dans un rendement global de 9%.

2 &20H 0H2 5 5 %] 5 $F 5 %RF 52 1+5 2 2 27%'36 27%'36 2+ 2+ 2    2XYHUWXUH GpSR[\GH $FU\OR\ODWLRQ HW 0pWDWKqVH GH IHUPHWXUH GH F\FOH 0DQLSXODWLRQ GH JURXSHPHQWV IRQFWLRQQHOV 2 &2+ 2 &2(W &2(W 2 1 2 303 %U 0DQLSXODWLRQ GH JURXSHPHQWV IRQFWLRQQHOV 5pVROXWLRQ HW %URPRF\FOLVDWLRQ +'$     .QDSS 'DWWD

Schéma 2.5. Préparation de l’acide ézoaminuroïque protégé 2.15 par le groupe de

Knapp40d et 2.16 par le groupe de Datta40b

Ces exemples montrent que la recherche d’une voie synthétique efficace pour la préparation d’un dérivé de l’acide ézoaminuroïque est toujours d’actualité. De plus, les rendements globaux et le nombre d’étapes de ces séquences synthétiques sont élevés et la recherche d’une voie efficace est donc nécessaire. La prochaine section exposera une préparation de 2.16 en utilisant une autre approche de novo.

2.3.4.2 Préparation d’un dérivé de l’acide ézoaminuroïque

Tel que mentionné dans la section précédente, l’acide ézoaminuroïque est un constituant de la famille d’antibiotiques ézomycine. Dans le but d’obtenir un dérivé glycosyluronate à partir d’une stratégie d’HDA, une voie synthétique efficace a dû être développée. Pour ce faire, nous avons tenté d’oxyder l’hydroxyle libre en position C-6 d’un précurseur préalablement obtenu. Le Schéma 2.6 présente la préparation d’un dérivé 4-désoxy-β-D-xylo-hexopyrannosiduronate de méthyle 2.25 à partir du composé 2.9

(section 2.3.3). La synthèse débute par une déprotection de l’alcool silylé avec le TBAF menant au dérivé 2.24 dans un rendement de 94%. Par la suite, une oxydation de l’alcool primaire avec 20 mol % de TEMPO et 2,5 équivalents de bis(acétoxy)iodobenzène (BAIB) a permis d’obtenir l’intermédiaire acide glycosiduronique. Celui-ci a directement été transformé (sans purification préalable) en dérivé glycosiduronate en présence d’iodure de méthyle et d’une base pour mener au dérivé 4-désoxy-β-D-xylo-

hexopyrannosiduronate de méthyle 2.25 dans un rendement de 60% pour 2 étapes.

Schéma 2.6. Préparation d’un dérivé 4-désoxy-β-D-xylo-hexopyrannosiduronate de méthyle 2.25

Puisque la méthode d’oxydation de la position C-6 s’est avérée efficace, nous avons tourné notre attention vers l’installation d’un groupement amino en position C-3, avant l’oxydation de la position C-6. Dans ce contexte, le groupement hydroxyle libre du dérivé 2.8 a été soumis aux conditions de Mitsunobu avec le DIAD et le DPPA (Schéma 2.7). Cette méthode a produit le dérivé azoture 2.26 dans un rendement de 92% avec inversion de configuration. Une séquence réactionnelle identique à celle décrite précédemment a été appliquée au composé 2.26 soit: déprotection de l’alcool silylé avec le TBAF dans un rendement de 93% (2.27), oxydation de l’alcool primaire avec le TEMPO et formation de l’ester méthylique pour donner le dérivé glycosyluronate 2.28. Les dernières étapes de la préparation du dérivé de l’acide ézoaminuroïque consistent en la réduction de l’azoture en l’amine correspondante, suivie d’une protection in situ avec un groupement Boc. Le dérivé de l’acide ézoaminuroïque 2.16 a été isolé dans un rendement de 92% pour les deux dernières étapes. Lorsqu’on compare notre méthode de synthèse avec celle du groupe de Datta,40b on s’aperçoit que notre approche est beaucoup plus efficace. En effet, nous avons obtenu le dérivé de l’acide ézoaminuroïque 2.16 en 9 étapes dans un rendement global de 18% à partir des précurseurs d’HDA ([α]D –25.1 (c

de Datta qui a lieu en 16 étapes dans un rendement global de 9% ([α]D –26.2 (c 0.7,

CHCl3), pf = 158-160 oC).

Schéma 2.7. Préparation d’un dérivé de l’acide ézoamunuroïque 2.16

Le problème associé à cette première séquence réactionnelle est l’obtention du faible rendement lors de la formation de l’ester en position C-6. Pour cette raison, une stratégie employant une réaction d’HDA permettant l’obtention d’une fonction ester à la position C-6 serait souhaitable. Pour ce faire, nous avons employé la méthode développée par le groupe de Kalesse26 faisant appel à une cycloaddition d’HDA catalysée par un complexe binaphtol-titane (éq 2). Un complexe de titane généré à partir du (–)-(S)- BINOL et du Ti(Oi-Pr)4 a catalysé la réaction entre le 1-méthoxy-1,3-butadiène 2.4 et le

glyoxylate de méthyle 2.29. Un spectre RMN 1_{H du brut réactionnel a permis de déceler}

la présence d’un seul diastéréoisomère, tandis qu’une chromatographie éclaire a permis d’isoler le produit 2.30 ([α]D -45.1 (c 1.0, CHCl3), [α]Dlitt. +45.6 (c 1.0, CHCl3)26 dans un

rendement de 61%. La pureté optique (95%) a été déterminée à l’aide du GC avec une colonne chirale DNBPG.

(2)

Avec le dihydropyranne 2.30 en main, la synthèse de l’acide ézoaminuroïque a aisément été complétée avec une dihydroxylation catalytique, suivie d’une transformation de l'ester éthylique en ester méthylique (Schéma 2.8). L’unique diastéréoisomère isolé

(2.31) a été monoacétylé tel que précédemment dans un rendement de 70%. Le groupement hydroxyle libre du composé 2.32 a subi une réaction de Mitsunobu avec le DIAD et le DPPA pour générer le dérivé azoture 2.28. Suivant cette nouvelle séquence synthétique, l’azide ézoaminuroïque a été isolé en 7 étapes à partir du précurseur de la réaction d’HDA, dans un rendement global de 18%, permettant ainsi une économie de deux étapes réactionnelles avec un rendement final similaire de 18%.

2 &2(W 0H2   2V2 102 $FpWRQH+2 2 &20H 0H2   1D20H0H2+  SRXU  pWDSHV 2+ +2 2 &20H 0H2  2+ $F2  pT $F2 S\U  ',$' 33K '33$ 7+)  _{2 &2} 0H 0H2  $F2 2 &20H 0H2 $F2  1+%RF 1 6FKpPD 

Schéma 2.8. Deuxième voie synthétique pour la préparation d’un dérivé de l’acide

ézoaminuroïque 2.16

Pour conclure, une nouvelle stratégie pour une préparation énantiosélective d’un dérivé de l’acide ézoaminuroïque a été accomplie. Les deux voies synthétiques présentées sont similaires au point de vue du rendement global, mais la voie utilisant un HDA avec le glyoxylate d'éthyle 2.29 permet d’obtenir le composé 2.16 en un plus petit nombre d’étapes.