1.5 Variantes du virus du papillome humain
1.5.3 Implications fonctionnelles des variations
Tel que discuté dans une section antérieure, les variations dans le génome viral peuvent augmenter le potentiel oncogénique des variantes en altérant les niveaux d’expression des gènes viraux et de la réplication virale (696, 711-715), en potentialisant les activités d’immortalisation et de transformation des oncoprotéines E6 et E7 (716-718) et possiblement en altérant l’immunogénicité des épitopes de L1 (719). Il semblerait également que certains sites pour des microARNs soient créés dans la région non-codante entre les cadres de lecture de E5 et L2 et qui pourraient altérer l’expression de L2 (720).
Une association existe entre les variantes oncogéniques et une augmentation de ces activités, en particulier de l’activité transcriptionnelle des variantes non-Européennes du VPH16 (58, 711, 714). Ainsi, les variations nucléotidiques peuvent affecter l’histoire naturelle de l’infection au VPH, rendant certains isolats plus oncogéniques que d’autres.
Les articles présentés dans cette thèse indiquent que ceci est possiblement le cas pour les variantes du VPH33 de la sous-lignée A2 et pour la variante rare LCR10 de la lignée B. Nos résultats indiquent que la contribution de quelques variations est suffisante pour moduler significativement l’expression génique virale (705). De plus, l’altération de la séquence d’un site pour C/EBPβ module positivement la transcription virale du VPH33,
65
indiquant que C/EBPβ est un régulateur important de l’expression génique virale. Ainsi, les variations naturelles dans le LCR du VPH33 contribuent à augmenter le potentiel oncogénique des variantes.
66
Tableau 1.1 Études sur les variantes du VPH16.
Région
séquencée avec la dysplasie cervicale Association des variantes Effets fonctionnelles Références Génome
complet Risque élevé de CIN2/3 et CC des variantes non-Européennes (OR, 4.6 [IC 95%, 1.1-20.2];
p=.05)
Freitas et al. (2014) (58)
LCR et E6 Pas d’association significative
avec le développement de CC
Marongiu et al. (2014) (695)
E6 Pas d’association significative avec le développement de CC
Qmichou et al. (2013) (721)
Génome
complet Présence de variations dans L2 est associée au CC (p=.0002) Perte de sites de liaison pour certains miARNs entre les cadres de lecture de E5 et L2 chez les variantes E
Mandal et al. (2013) (720)
LCR et E6 Risque élevé de HSIL et CC des variantes As chez des Thaïlandaises
(OR, 4.4 [IC 95%, 1.0-18.5];
p=.042)
Activité transcriptionnelle accrue chez les variantes E, AS et AA dans des cellules C33A
Pientong et al. (2013) (696)
LCR Pas d’association significative
avec le développement de CC Niccoli et al. (2012) (722)
LCR et E6 Association des variantes non- prototypiques (L83V) à un risque accru de HSIL (p=.04)
Activité transcriptionnelle accrue de la variante US56 dans les cellules C33A (2 fois plus que le PT)
Kammer et al. (2002) (697)
E6 ND Activité de transformation accrue chez les
variantes AA Cornet (2012) (716) et al.
E6 Risque élevé de CIN2/3 des variantes AA chez des Costaricaines
(OR, 1.7 [IC 95%, 1.0-3.2];
p=.07)
Smith et al. (2011) (723)
LCR ND Activité transcriptionnelle réduite des
variantes non-prototypique dans les cellules HeLa et HaCat (jusqu’à 3 fois moins que celle du PT)
Lei et al. (2011) (724)
70
67
Tableau 1.1 (suite) Études sur les variantes du VPH16.
Région
séquencée Association des variantes avec la dysplasie cervicale Effets fonctionnelles des variations Références E6 Pas d’association significative avec
le développement de CC Sanchez et al. (2011) (725)
E6 et E7 ND Activité de transformation et
d’immortalisation de
kératinocytes primaires accrue chez la variante AA de E7
Richard et al. (2010) (717)
E6 Association des variantes AA avec le développement d’adénocarcinome (p <0.05)
Quint et al. (2010) (726)
E6 Risque élevé de HSIL et CC des varaintes non-Européennes chez des Américaines (OR, 3.8 [IC 95%, 1.3- 10.7])
Zuna et al. (2009) (727)
E6 Risque élevé de CC des variantes As (OR, 7.3 [IC 95%, 1.3-40.5];
p=.022)
Risque moins élevé de CC des variantes E (OR, 0.137 [IC 95%, 0.025-0.76]; p=.022)
Chopjitt et al. (2009) (728)
E6 Association des variantes L83V avec la persistance (OR, 3.0 [IC 95%, 1.4-6.7]) et la progression (OR, 6.2 [IC 95%, 2.7-14.3]) de l’infection
Grodzi et al. (2006) (729)
LCR Activité réplicative accrue des
variantes NA et AA (jusqu’à 20 fois par rapport au PT)
Hubert (2005) (714)
E6 Risque élevé de CC des variantes non-Européennes chez des Mexicaines (OR, 5.1 [IC 95%, 1.1- 26.6])
Del Refugio Gonzalez-Losa et al. (2004) (730)
E6 Risque élevé de CC des variantes AA à chez des Mexicaines (OR, 27.0 [IC 95%, 6.4-113.7])
Berumen et al. (2001) (731)
E6 Association des variantes L83V à un
68
Tableau 1.1 (suite) Études sur les variantes du VPH16.
Région
séquencée Association des variantes avec la dysplasie cervicale Effets fonctionnelles Références E6 Risque élevé de CIN2/3 des
variantes non-Européennes (OR, 6.5 [IC 95%, 1.6-27.2])
Xi et al. (1997) (733)
LCR et E6 Risque élevé de CIN2/3 des variantes As chez des Chinoises (OR, 5.0 [IC 95%, 2.9-8.3]) Risque moins élevé de CIN2/3 des variantes E chez des Chinoises (OR, 0.2 [IC 95%, 0.1-0.3])
Sun et al. (2013) (734)
LCR ND Activité du LCR des variantes AA
et NA est 2-3 fois plus élevée que la variante E dans les C33A
Kammer et al. (2000) (711)
LCR et E2 Risque élevé de HSIL et CC des
variantes non-Européennes Activité du LCR de la variante AA est 2 fois plus élevée que la variante E dans les C33A
Veress et al. (1999) (712)
LCR Pas d’association significative avec
le développement de CC Junes-Gill et al. (2008)
(735)
LCR Risque élevé de CC des variantes non-Européennes chez des Taiwanaises (OR, 10.7 [IC 95%, 1.6-451.1]; p=.0049)
Chang et al. (2013) (736)
LCR et E6 Risque élevé de CC des variantes
Af chez des Portugaises (p=.006) Pista et al. (2007) (737)
E6 Activité de dégradation de p53 est
accrue chez les variantes de E6 du VPH16 dans un essai de dégradation de p53
Mesplède et al. (2012) (718)
LCR et E6 Risque élevé de CIN3 de la variante D (OR, 3.1 [IC 95%, 1.1- 12.9]; p=.04) chez des Portugaises
Perez et al. (2014) (738)
LCR, E6 et
E7 Risque élevé de CIN3 des variantes Af-2 (OR ajusté, 2.7 [IC 95%, 1.0-7.0]) et AA (OR, 3.1 [IC 95%, 1.6-6.0])
Xi et al. (2007) (698)
69
Tableau 1.2 Études sur les variantes du VPH18.
Région
séquencée Association des variantes avec la dysplasie cervicale Effets fonctionnelles Références LCR et E6 Pas d’association significative
avec le développement de CC Chen et al. (2015) (699)
LCR ND Activité transcriptionnelle réduite de
la variante Af
Variation de l’activité
transcriptionnelle de la variante AA varie selon le type cellulaire (plus active dans les C33A et SiHa que les HeLa)
Lopez-
Saavedra et al. (2009) (739)
E1 ND Activité réplicative accrue de la
variante Af (2-3 fois plus élevée que la variante E)
Amador- Molina et al. (2013) (715)
LCR ND Activité transcriptionnelle accrue des
variantes non-européennes (jusqu’à 8 fois plus pour variante AA comparée à la variante E) Sichero, Franco et Villa (2005) (713) LCR, E6 et
E7 Risque élevé de CIN3 des variantes Af (OR ajusté, 3.8 [IC 95%, 0.9-17.2]) et E (OR ajusté, 4.8 [IC 95%, 1.0-23.6]) Xi et al. (2007) (698) LCR et E6 Association de la variante E avec le développement de CC (p=0.039) chez des Mexicaines
Lizano et al. (2006) (700)
70
Tableau 1.3 Études sur les variantes des VPH31 et VPH33.
Génome Région
séquencée avec la dysplasie cervicale Association des variantes Effets fonctionnelles Références
HPV31 LCR ND Activité transcriptionnelle
accrue des variantes B et C dans les cellules C33A (jusqu’à 12 fois plus que les variantes A) Ferenczi et al. (2013) (740) HPV31 LCR, E6 et E7 Pas d’association significative avec le développement de CC Gagnon et al. (2005) (741) HPV31 E6 et E7 Pas d’association significative avec le développement de CC Chagas et al. (2013) (742) HPV31 LCR, E6 et
E7 Association des variantes B avec la persistance de l’infection chez des Africaines-Américaines (OR, 2.1 [IC 95%, 1.2-3.5])
Xi et al. (2013) (707)
HPV31 LCR, E6 et
E7 Risque élevé de CIN2/3 des variantes A (OR, 1.7 [IC 95%, 1.0-2.9) et B (OR, 2.2 [IC 95%, 1.2-3.9]) Xi et al. (2012) (708) HPV31 E6 et E7 Pas d’association significative avec le développement de CC Chagas et al. (2011) (743) HPV31 LCR, E6 et E7
Risque élevé de CIN2/3 des variantes A (OR, 1.7 [IC 95%, 1.0-2.8]; p=.02) et B (OR, 2.2 [IC 95%, 1.3-4.1];
p=.02)
Xi et al. (2014) (744)
HPV33 E6 et E7 Risque élevé de CC des variantes A en Afrique (OR, 9.4 [IC 95%, 1.9-51.4]) et en Europe (OR, 43.2 [IC 95%, 4.0-1945])
Chen et al. (2014) (745)
HPV33 LCR, E6 et
E7 Risque élevé de HSIL des variantes non-prototypiques (C7732G) (OR, 9.2 [IC 95%, 1.8-45.9]) Khouadri et al. (2006) (72) HPV33 LCR, E6 et
E7 Association des variantes non-prototypiques (délétion de 79pb) avec la persistance de l’infection (OR, 1.8 [IC 95%, 1.2-2.7])
Gagnon et al. (2004) (701)
71
Tableau 1.4 Études sur les variantes des VPH35, VPH52 et VPH58.
Génome Région
séquencée Association des variantes avec la dysplasie cervicale fonctionnelles Effets Références HPV35 LCR, E6 et
E7 Association prototypiques avec la persistance de des variantes non- l’infection
(OR, 2.6 [IC 95%, 1.4-4.6])
Gagnon et al. (2004) (701)
HPV52 LCR, E6, E7
et E1 Pas d’association significative avec le développement de CC Zhang et al. (2014) (746)
HPV52 LCR et E6 Risque élevé de CIN2/3 des variantes de la délétion 7695 (LCR) (OR, 4.9 [IC 95%, 1.2-20.8] et des variations T7744C (LCR) (OR, 5.7 [IC 95%, 1.1-32.0] et K93R (E6) (OR, 6.9 [IC 95%, 1.3-36.8]
Formentin et al. (2013) (709)
HPV52 LCR. E6, E7
et L1 Pas d’association significative avec le développement de CC Sun (2012) (747) et al.
HPV52 LCR Association des variantes non- prototypiques à la persistance de l’infection (OR, 14.1 [IC 95%, 1.1-200.0]
Aho et al. (2004) (748)
HPV52 LCR, E6 et
E7 Risque élevé de CIN2/3 des variantes C tel que confirmé par cytologie (OR, 5.2 [IC 95%, 1.0-27.6]) et par histologie (OR, 7.6 [IC 95%, 1.3-43.8]) chez des Taiwanaises
Chang et al. (2011) (749)
HPV56 LCR Pas d’association significative avec le
développement de CC Rodrigues-Coutlée et al. (2013) (750)
HPV58 E6 et E7 Association de la variante E6/E7-HK-2
au développement de CIN2/3 Chan et al. (2002) (710)
HPV58 LCR, E6, E7, E5, E2 et L1
Pas d’association significative avec le
72