La réaction de Zincke 92 connaît un regain d’intérêt depuis les années 90, notamment grâce aux travaux de Christian Marazano, qui a décrit une méthode pour synthétiser des benzylpyridiniums (tels que 134 et 135) à partir de sels de Zincke et d’amines primaires chirales non racémiques (phénylglycinol, phenyléthylamine…) à reflux du butanol ou du dichlorométhane. 93
Ces phénylpyridiniums chiraux ont été des intermédiaires dans la synthèse asymétrique de substances naturelles comme par exemple l’anatabine, un alcaloïde du tabac (schéma 54). 94
92 «The Zincke reaction. A review». W.-C. Cheng et M. J. Kurth, Org. Prep. Proced. Int., 2002, 34, 585–608.
93
(a) «Asymmetric synthesis from pyridines: use of new chiral 1,4-dihydropyridines in a short synthesis of 5,8-disubstituted
indolizidine (+)-209B». D. Gnecco, C. Marazano et B. C. Das, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 625–626 ;
(b) «Zincke‟s reaction with chiral primary amines: a practical entry to pyridinium salts of interest in asymmetric synthesis». Y.
Genisson, C. Marazano, M. Mehmandoust, D. Gnecco et B. C. Das, Synlett, 1992, 431–434 ;
(c) «The Zincke‟s reaction: a new alternative for the preparation of 1-[2-(3-indol)ethyl]-alkylpyridinium chloride derivatives». D.
Gnecco, J. Juárez, A. Galindo, C. Marazano et R. G. Enríquez, Synth. Commun., 1999, 29, 281–287.
94 (a) «A stereocontrolled alkylation of chiral pyridinium salts with Grignard reagents: synthesis of normetazocine and
(+)-nordextrorphan». Y. Génisson, C. Marazano et B. C. Das, J. Org. Chem., 1993, 58, 2052–2057 ;
(b) «Chiral 1,2-dihydropyridines and 2,5-dihydropyridinium salt equivalents. Synthesis of (+)-anatabine and a chiral
65 Schéma 54 : application de la réaction de Zincke à la synthèse de produits naturels
Les alcaloïdes de la famille des manzamines étant caractérisés par la présence d’hétérocycles de type pyridine ou pipéridine, la réaction de Zincke a été très exploitée pour la synthèse de macrocycles de 3-alkylpyridinium et plus particulièrement de dimères asymétriques. Ce motif 3-alkylpyridinium est retrouvé dans les cyclostellettamines, isolées à partir de l’éponge Stelletta
maxima. La cyclostellettamine B, un dimère dissymétrique possédant deux cycles pyridiniques reliés
par des chaînes aliphatiques de longueur différente (12 et 13 carbones), est préparée à partir d’une molécule de 3-alkylpyridinium 137 et d’une molécule de 3-alkylpyridine 138, substitués par différentes longueurs de chaînes. Après deux réactions de Zincke, le macrocycle est obtenu avec un rendement de 71 % (rendement global de 20-25 % à partir de la picoline 136) (schéma 55). 95 La réaction de Zincke peut également avoir lieu en intramoléculaire pour former un monomère macrocyclique de 3-alkylpyridinium 140 à partir d’un sel de pyridinium 139 activé par le groupement dinitrophényle. Ce dernier est préparé en huit étapes à partir de la picoline 136 avec un rendement global de 49 %. Il est à noter qu’à ce jour, un seul représentant monomère macrocyclique de 3-alkylpyridinium a été isolé par l’équipe de Köck en 2008 et qui possède un carbone supplémentaire par rapport au composé 140 (voir encadré).
95
66 Schéma 55 : synthèse de sels de 3-alkylpyridinium macrocycliques naturels
Cette approche a l’avantage de permettre la synthèse d’oligomères en contrôlant le nombre d’unités d’alkylpyridinium. La condensation d’une amine primaire 141 avec un sel de pyridinium 142 permet la formation d’un « dimère » 143. Deux composés sont obtenus à partir de ce dernier : une amine primaire libre 145 après déprotection et un sel de pyridinium 144 après activation par le chlorodinitrobenzène. Ces deux composés sont ensuite condensés pour donner un « tétramère » linéaire 146 et ainsi de suite, en continuant cette séquence déprotection/activation de la pyridine/condensation, on peut accéder à des octamères linéaires de 3-alkylpyridinium. Le « tétramère » 146 peut aussi être activé par le chlorodinitrobenzène et se cycliser sur lui-même pour donner un macrocycle 147. Ce type d’approche permet ainsi d’obtenir des squelettes linéaires type pachychaline (isolées en 2008 à partir d’une éponge Pachychalina sp.5
) et cyclique type cyclohaliclonamines (isolées en 2006 à partir d’une éponge Haliclona sp.8
67 Schéma 56 : synthèse d’oligomères linéaires et cycliques de 3-alkylpyridinium
Dans la même logique, l’équipe de Köck a très récemment décrit une synthèse de monomère, dimère et trimère cycliques de 3-alkylpyridinium en 3 étapes :
1- synthèse de monomères 3-hydroxyalkylpyridine ;
2- fonctionnalisation des monomères par un halogène comme le brome ou le chlore et ; 3- couplage et/ou cyclisation.
68 En combinant les différentes approches de Baldwin96 et de Marazano97, l’équipe de Köck a pu synthétiser un trimère cyclique, la viscosamine A. 98 Le monomère fonctionnalisé 149 est synthétisé en deux étapes à partir de 148 puis transformé en deux dérivés : N-oxyde 150 et amine protégée 151, qui se condensent pour donner l’adduit 152. Après déprotection de l’amine primaire, cette dernière est mise en réaction avec le monomère activé par le dinitrophényle 153 pour former le précurseur 154 de la viscosamine. Une dernière étape de cyclisation intramoléculaire permet d’obtenir la viscosamine A (schéma 57).
Schéma 57 : synthèse de la viscosamine A
96
«Efficient synthesis of the sponge alkaloids cyclostelletamines A–F». J. E. Baldwin, D. R. Spring, C. E. Atkinson et V. Lee, Tetrahedron, 1998, 54, 13655–13680.
97
«Synthesis of macrocyclic or linear pyridinium oligomers from 3-substituted pyridines. Model synthetic studies toward
macrocyclic marine alkaloids». L. Gil, A. Gateau-Olesker, Y.-S. Wong, L. Chernatova, C. Marazano et B. C. Das, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2059–2062.
98
«Synthesis of 3-alkyl pyridinium alkaloids from the Artic sponge Haliclona viscosa». C. Timm, T. Morhorst et M. Köck, Marine
69 L’équipe de Vanderwal s’intéresse également aux sels de pyridinium, dont le sel de Zincke, et a montré qu’on pouvait accéder à une variété d’hétérocycles par une cascade réactionnelle (ouverture de cycle par un nucléophile approprié puis cyclisation intramoléculaire), comme des indoles 156 à partir de dérivés 3-anilinyl-pyridine 155 ou des dihydropyrroles 158 à partir de dérivés 3-(2-éthylamino)-pyridine 157 (schéma 58). 99
Schéma 58 : accès aux indoles et dihydropyrroles par les sels de pyridinium
En application, il a montré que le précurseur 160 du squelette pyrrolobenzodiazépinone présent chez deux antibiotiques, les porothramycines A et B, pouvait être obtenu par ouverture du sel de pyridinium 159 par la diméthylamine en excès (4 équivalents) puis cyclisation intramoléculaire par l’azote amidique (le mécanisme n’étant pas explicité) (schéma 59). 100
99 «Synthesis of nitrogen heterocycles by the ring opening of pyridinium salts». A. M. Kearney et C. D. Vanderwal, Angew.
Chem. Int. Ed., 2006, 45, 7803–7806.
100
«Concise formal synthesis of porothramycins A and B via Zincke pyridinium ring-opening/ring closing cascade». T. D. Michels, M. J. Kier, A. M. Kearney et C. D. Vanderwal, Org. Lett., 2010, 12, 3093–3095.
70 Schéma 59 : approche de la porothramycine par ouverture de cycle/cyclisation intramoléculaire
II- Les glutaconaldéhydes
Pour rappel, le glutaconaldéhyde ou 5-hydroxypenta-2,4-diènal est un composé en C5 possédant deux fonctions aldéhyde. Il est en équilibre avec sa forme tautomère énolique dont le groupement hydroxyle présente un pKa de 5,75 (schéma 60). Cette forme libre du glutaconaldéhyde est instable en solution d’où la nécessité de le préparer in situ ou d’utiliser des équivalents synthétiques plus stables comme son sel sodique par exemple. 101