Les sels de pyridinium réagissent facilement avec les nucléophiles et conduisent à l’ouverture du cycle formant ainsi des dérivés du 5-amino-2,4-pentadiènal (également appelés « aldéhyde de Zincke ») ou du glutaconaldéhyde (5-hydroxy-2,4-pentadiènal). La régiosélectivité d’ouverture de cycle a été très étudiée, notamment par Becher, qui a décrit des essais modèles sur un sel de pyridinium substitué en 3. La réaction avec l’ion hydroxyle conduit exclusivement à une attaque sur le carbone C-2 de la pyridine alors qu’avec d’autres nucléophiles, tels que des amines aromatiques ou un méthylène activé, le sel est attaqué préférentiellement sur le carbone C-6 (schéma 44). 84
84
«Derivatives and reactions of glutaconaldehyde – XIII». J. Becher, L. Finsen et I. Winckelmann, Tetrahedron, 1981, 37, 2375–
57 Schéma 44 : régiosélectivité d’ouverture des sels de pyridinium
L’utilisation d’hydroxylamine et d’hydrazine sur ces sels de pyridinium permet d’accéder au N-oxyde de pyridine 106 et au N-aminopyridinium 107 par ouverture de cycle puis cyclisation de leurs intermédiaires respectifs, une oxime 108 et une hydrazone 109, résultant de l’attaque sur C-2 par ces nucléophiles (schéma 45). 85
85
«Studies on ring-opening of heterocyclic compounds. II) Alternative preparation of pyridine N-oxide and N-aminopyridinium
58 Schéma 45 : accès aux dérivés N-oxyde de pyridine 106 et N-aminopyridinium 107
Au vu de ces résultats, nous pouvons schématiser les additions nucléophiles sur le sel de Zincke substitués en 3 de cette manière :
59 Cependant, cette régiosélectivité a été remise en question par les travaux de Möhrle et Niessen,86 qui ont étudié la régiosélectivité d’ouverture des 3-alkylpyridiniums, et plus particulièrement du 1-(2,4-dinitrophényl)-3-méthylpyridinium 110, par les ions hydroxyle et l’hydroxylamine. Ils ont montré que les ions hydroxyle attaquent préférentiellement en C-2 conduisant à un composé majoritaire 111 substitué en 2 mais qu’ils pouvaient aussi s’additionner en C-6conduisant au composé
112 substitué en 4 tandis que l’hydroxylamine s’additionne autant en C-2qu’en C-6, fournissant ainsi un mélange E/Z d’oximes substitués en 2 (114) et en 4 (113) (schéma 47).
Schéma 47 : régiosélectivité d’ouverture du 1-(2,4-dinitrophényl)-3-méthylpyridinium
Récemment, les résultats obtenus par l’équipe de Christian Marazano tendent à montrer qu’il existerait une ouverture régiosélective d’un sel de pyridinium substitué en 3. 87
Il a montré qu’en présence d’une amine primaire – la butylamine – et d’une amine secondaire – la diéthylamine –, le 1-(2,4-dinitrophényl)-3-méthylpyridinium 110 était ouvert de manière régiosélective quelque soit l’ordre d’addition des amines, c'est-à-dire attaque en C-2 par l’amine primaire et en C-6 par l’amine secondaire, et conduisait à la formation d’un sel d’aminopentadièniminum 115. À partir de ce dernier, une hydrolyse alcaline par de la soude conduit préférentiellement à un aminopentadiènal substitué en 2 116, tandis qu’en milieu acide, il se cyclise pour redonner un sel de pyridinium, le N-butyl-3-méthylpyridinium 117 (schéma 48).
86 (a) «Ringöffnung von N-arylpyridiniumsalzen durch Nucleophile – Regioselektivität und Stereochemie der Produkte – 1. Mitt.». H. Möhrle et R. Niessen, Pharmazie, 2001, 56, 139–145 ; (b) «Ringöffnung von N-arylpyridiniumsalzen durch Nucleophile
– Regioselektivität und Stereochemie der Produkte – 2. Mitt.». H. Möhrle et R. Niessen, Pharmazie, 2001, 56, 448–457.
87
«Aminopentadiene imines from Zincke salts of 3-alkylpyridines. Application to a synthesis of pyridinium salts from amino
60 Schéma 48 : obtention et réactivité du sel d’aminopentadièniminium 115
Des résultats similaires ont été obtenus en remplaçant la butylamine par des acides aminés : par exemple, avec la L-leucine, en présence de diéthylamine et de carbonate de potassium, le sel d’aminopentadièniminium 118 est obtenu. Celui-ci se cyclise dans l’éthanol à reflux en pyridinium 119 après décarboxylation tandis qu’à 45 °C, le pyridinium obtenu 120 conserve son acide carboxylique et donc son centre de chiralité, ce qui peut éventuellement permettre des additions diastéréosélectives sur le pyridinium (schéma 49).
Schéma 49 : synthèse de N-alkylpyridinium à partir du sel de Zincke
Cette apparente régiosélectivité d’attaque et d’ouverture de cycle est à nuancer en fonction de la taille du substituant en position 3 du pyridinium. Les travaux de Möhrle et Niessen 86a réalisés sur le sel de pyridinium 121 synthétisé à partir de la nicotine ont montré que les ions hydroxyle attaquaient plutôt en C-6pour donner le 5-aminopentadiènal 122 substitué en 4 par le N-méthylpyrrolidine ; ce qui
61 est contradiction avec les précédents résultats obtenus par Auterhoff et Weinmann,88 qui décrivirent une attaque en C-2. De même que l’hydroxylamine conduit à un mélange E/Z d’oximes 123 substituées en 4, qui peuvent se déshydrater pour donner naissance à un nitrile 124 (schéma 50).
Schéma 50 : régiosélectivité d’ouverture de 121 par l’ion hydroxyle et l’hydroxylamine
Ils ont également étudié les sels de 3-carboxamidepyridinium 125 synthétisés à partir du nicotinamide et son dérivé N-méthylé. 86b En présence d’ion hydroxyle, on obtient majoritairement le composé issu de l’attaque en C-2, c'est-à-dire, l’aminopentadiènal 126 substitué en 2 par l’amide avec une configuration cis pour la double liaison 2,3 due à l’existence d’une liaison hydrogène entre l’aldéhyde et l’azote amidique (schéma 51). Ils ont également observé qu’en solution dans l’acétone (ou acétonitrile ou méthanol), les deux aminopentadiènals 126 et 127 pouvaient se cycliser pour former un intermédiaire commun 128 pouvant redonner l’autre isomère de position par réouverture de cycle. Avec l’hydroxylamine, on obtient un mélange d’isomères E/Z d’oximes 129 substituées en position 4 par l’amide.
88
«Zur Kenntnis der Reaktion von Pyridinderivaten mit Chlordinitrobenzol». H. Auterhoff et A. Weinmann, Arch. Pharmaz.,
62 Schéma 51 : régiosélectivité d’ouverture des 3-carboxamidepyridiniums 125
En résumé :
L’électrophilie du noyau pyridine est augmentée par la présence d’un groupement attracteur tel que le dinitrophényle. Le comportement du sel de pyridinium obtenu diffère selon le type de nucléophile : en présence d’une amine primaire dans un alcool à chaud, on obtient à nouveau un sel de pyridinium tandis qu’un produit d’ouverture de cycle, type 5-(2,4-dinitrophénylamino)-penta-2,4-diènal (111, 112, 126 ou 127 par exemple), est obtenu à température ambiante avec l’ion hydroxyle et les amines. Tous les travaux effectués sur la régiosélectivité d’ouverture ne permettent pas d’établir de règle universelle : de manière générale, l’ion hydroxyle et les amines primaires attaquent préférentiellement en C-2 et les amines secondaires en C-6 d’un pyridinium substitué en position 3 par un groupement peu encombrant (ex : méthyle). Plus le substituant en position 3 est volumineux, plus l’ion hydroxyle (et l’hydroxylamine) préférera attaquer en C-6 plutôt qu’en C-2 et les produits d’ouverture isolés sont généralement de configuration trans.
Cette régiosélectivité d’ouverture est toujours d’actualité puisqu’en 2009, il a été reporté une exception à la régiosélectivité d’attaque des amines secondaires : la pyrrolidine attaque en position 2 d’un sel de pyridinium 139 substitué en 3 par un phényle dans le méthanol absolu. 89
Le produit d’ouverture ainsi isolé est un composé type dinitrophénylaminopentadiènal 131 substitué en 2 par le phényle (schéma 52).
89
«Synthesis of (E)-2,4-dinitro-N-((2E,4E)-4-phenyl-5-(pyrrolidin-1-yl)penta-2,4-dienylidene)aniline». N. Mahmoodi, M. Mamaghani, A. Ghanadzadeh, M. Arvand et M. Fesanghari, Molbank, 2009, 2009, M603.
63 Schéma 52 : ouverture du 1-(2,4-dinitrophényl)-3-phénylpyridinium 130 par la pyrrolidine
L’ouverture des sels de Zincke est mise à profit pour synthétiser des hétérocycles, permettant ainsi d’accéder à une variété de composés 133 (dihydropyrrole, tétrahydropyridine, oxazine, dihydroquinoléine…) fonctionnalisés en une étape. 90
Le noyau pyridine, substitué en 3 par une chaîne aminée, est activé par le chlorodinitrobenzène, puis la diéthylamine s’additionne en C-6 permettant alors l’ouverture du cycle pyridinique et formation d’aminopentadièniminium 132. Une addition intramoléculaire de l’amine sur ce dernier permet la cyclisation et donc formation d’un hétérocycle tandis qu’une hydrolyse alcaline libère l’aldéhyde (schéma 53).91
Cette séquence réactionnelle a été exploitée par le groupe de Vanderwal pour accéder à des hétérocycles (voir paragraphe suivant).
90«Ringschluβ-/Ringöffnungsreaktionen von Pyridinen: Synthese von N-Heterocyclen und Untersuchung auf Zytotoxizität». D.
Schneider, thèse, 2002, Universität Regensburg.
91 Cette cascade réactionnelle, ouverture de cycle puis cyclisation, a déjà été évoquée auparavant à partir du 1-méthyl-3(2-indoyl)pyridinium qui se réarrange en 1-formylcarbazole :
«Pyridine ring nucleophilic recyclization ». A. N. Kost, S. P. Gromov et R.
64 Schéma 53 : accès aux hétérocycles par ouverture du sel de Zincke puis cyclisation