Nous avons vu en introduction un scénario universel de biogenèse combinant à la fois les sels de dihydropyridinium (concept élaboré par Baldwin) et les aminopentadiènals (concept élaboré par Marazano). Ces derniers, d’après ce scénario, pouvaient réagir en tant que diène ou ènamine sur le sel de dihydropyridinium (schéma 81). En vue de tester la réactivité des aminopentadiènals, le groupe de Marazano effectua des essais modèles d’addition nucléophile et de cycloaddition sur un sel de dihydropyridinium. Avant de commencer à travailler sur les aminopentadiènals, l’équipe de Marazano a d’abord étudié les aminopentadiènoates, équivalents oxydés des aminopentadiènals.
Schéma 81 : réactivité des aminopentadiènals d’après le « scénario universel »
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«Complex polycyclic lactams from pericyclic cascade reactions of Zincke aldehydes». S. E. Steinhardt et C. D. Vanderwal, J.
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1- Aminopentadiènoate
De nombreux travaux ont été réalisés sur les aminopentadiènals, notamment leur utilisation en tant qu’espèce nucléophile. L’addition d’un aminopentadiènoate 201 – analogue oxydé d’un aminopentadiènal – sur un sel de dihydropyridinium 59 a conduit de manière inattendue à un bicycle
202, motif que l’on retrouve dans les squelettes de l’ircinal et de la manzamine A. Après réaction de
cycloaddition entre le sel de dihydropyridinium (diènophile) et l’aminopentadiènoate (diène), l’iminium formé serait réduit par un transfert intramoléculaire d’hydrure suivi d’une hydrolyse de l’imine résultante et libération du butanal, formant ainsi le bicycle 202 (schéma 82). 138
Schéma 82 : essai biomimétique d’un modèle ircinal/manzamine
Cette approche a ensuite permis de construire les cycles ABC de la manzamine A 204 à partir d’un aminopentadiènoate 201 et d’un sel de dihydropyridinium 203 correctement substitué en position 3 pour la construction du cycle C (schéma 83). 139
Schéma 83 : synthèse biomimétique des cycles ABC de la manzamine A
138 Le lecteur se référera à la référence 56 pour plus d’information sur la réactivité des aminopentadiènals sur les sels de dihydropyridinium.
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«From a biogenetic scenario to a synthesis of the ABC ring of manzamine A». M. Herdemann, A. Al-Mourabit, M.-T. Martin et
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2- 5-amino-2,4-pentadiènal N-substitué
Par la suite, l’équipe de Marazano a continué d’étudier la réactivité des aminopentadiènals en conservant l’aldéhyde postulé dans son hypothèse de biogenèse. L’addition d’un aminopentadiènal
N-substitué 205 sur un sel de dihydropyridinium 59 conduit à un aminal pouvant réagir de
différentes manières suivant les conditions opératoires, permettant ainsi d’accéder à trois différents squelettes des alcaloïdes de type manzamine :
en traitant l’aminal 206 par de l’acide méthanesulfonique (MeSO3H) puis par le borohydrure de sodium, on accède au cœur bicyclique des halicyclamines 208. Ce modèle a depuis été amélioré par l’utilisation d’un adduit « Strecker-Michael » 210, provenant de la réaction de Strecker entre un aldéhyde, la benzylamine et du cyanure de potassium, suivi d’une réaction de Michael avec l’acroléine. 140
Cette dernière réaction pousse le biomimétisme encore un peu plus loin. Sous l’action d’un acide de Lewis, le triflate de zinc, cet adduit forme un sel de dihydropyridinium 59 qui réagit avec l’aminopentadiènal 205 via une addition 1,4 pour donner le squelette des halicyclamines 211. Après réduction par le borohydrure de sodium, deux composés avec un ratio de 3/1 sont obtenus avec un majoritaire 208 possédant le bicycle de l’halicyclamine A tandis que le minoritaire 209 correspondrait à l’halicyclamine B malgré la mauvaise stéréochimie d’un des stéréocentres de la tétrahydropyridine (schéma 84).
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89 Schéma 84 : accès aux squelettes halicyclamines
90 en reprenant l’adduit « Strecker-Michael » 210 avec l’aminopentadiènal 212 en présence d’un autre acide de Lewis, le bromure de zinc, un aminal 213 est formé. Ce dernier est traité par de l’anhydride acétique à chaud dans le dichloroéthane, puis par le triacétoxyborohydrure de sodium et hydrolysé en milieu acide pour donner le diènal 214, motif que l’on retrouve dans l’ircinal via une cascade d’ouverture de cycle après O-acylation et de fermeture après N-acylation du système aminopentadiènal (schéma 85).
Schéma 85 : accès aux squelettes ircinal/manzamine
et par hydrolyse de l’aminal 213, un dialdéhyde 215 serait obtenu, précurseur des manadomanzamines via une cascade de réactions faisant intervenir une amine secondaire résultant de l’hydrolyse de l’aminal et cyclisation par attaque sur un des trois aldéhydes. Cette approche sera discutée plus en détail dans le prochain chapitre (schéma 86).
91 Schéma 86 : accès au squelette manadomanzamine
Très récemment, la même équipe a montré que les 5-alkylaminopentadiènals 216 pouvaient s’additionner sur un N-acyliminium 217, généré in situ à partir d’un hydroxycarbamate et d’un acide de Lewis, le triflate de zinc. 141 Ce N-acyliminium est ensuite attaqué par l’ènamine de l’aminopentadiènal pour donner 218 puis cyclisation de sa forme tautomérique en un sel de pyridinium par déshydratation (schéma 87). Ce type d’approche permet d’accéder à des sels de pyridinium 219 substitué en 3 par un hétérocycle azoté comme par exemple la 5-bromonicotine et l’anabasine.
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«One-pot formation of piperidine- and pyrrolidine-substituted pyridinium salts via addition of 5-alkylaminopenta-2,4-dienals to N-acyliminium ions: application to the synthesis of (±)-nicotine and analogs». S. Peixoto, T. M. Nguyen, D. Crich, B. Delpech et C. Marazano, Org. Lett., 2010, 12, 4760–4763.
92 Schéma 87 : accès aux sels de pyridinium substitués en 3 par un hétérocycle
Conclusion :
Pour résumer la réactivité des aminopentadiènals, nous avons pu constater au travers de la littérature, que les « aldéhydes de Zincke » se comportaient plutôt comme des électrophiles mais aussi comme des diènes dans des réactions de Diels-Alder. Ils peuvent également se réarranger en amides ,,, insaturés de configuration Z ou E tandis que les aminopentadiènals N-substitués se comportaient plutôt comme des nucléophiles vis-à-vis des sels de dihydropydinium (addition de Michael 1,2 et 1,4) et que selon l’acide de Lewis utilisé, nous pouvions accéder à différents squelettes d’alcaloïdes de type manzamines (schéma 88). D’autre part, une évolution des modèles biomimétiques a pu être observée depuis les premiers essais effectués, par l’équipe de Marazano, à partir des aminopentadiènoates, équivalents plus stables que les aldéhydes, et de sels de dihydropyridinium masqués jusqu’au modèles récents impliquant des sels de dihydropyridinium générés in situ et les deux types d’unités en C5 postulés dans les hypothèses de biogenèse, les aminopentadiènals et les glutaconaldéhydes (figure 10).
93 Schéma 88 : réactivité des aminopentadiènals
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IV- Travaux personnels
Dans un premier temps, nous avons synthétisé le 1-(2,4-dinitrophényl)-3-méthylpyridinium 110 à partir de la picoline et du chloro-2,4-dinitrobenzène à reflux de l’acétone pendant 12 heures. Celui-ci est ensuite mis en réaction avec la diméthylamine dans un mélange éthanol/eau (5/5) à reflux pour obtenir l’aminopentadiènal 193, après élimination de la dinitroaniline et extraction au dichlorométhane. Puis sous l’action de l’hydroxyde de potassium dans le THF à reflux, celui-ci fournit le glutaconate de potassium 58b (schéma 89). 29
Deux études ont été entreprises au laboratoire :
- la première concerne l’aminopentadiènal 193, notamment sa réactivité vis-à-vis des nucléophiles ;
- la seconde s’intéresse à la réactivité du glutaconate de potassium 58b vis-à-vis du sel de Zincke 110.
Schéma 89 : préparation du sel de Zincke 110 et du glutaconate de potassium 58b