Partie II. Méthodologie
Chapitre 10 Impact de la maladie d’Alzheimer sur la morphologie corticale
Nous avons mené nos études à la fois sur le cortex en entier et sur le cortex parcellisé en ROI (chapitre 8) :
Sur le cortex en entier: nous étudions l’évolution de la morphologie globale du cortex cérébral au cours de la conversion vers la maladie à travers la dimension fractale, la courbure et l’épaisseur corticale.
Nous supposons que ces biomarqueurs suivent une évolution monotone au cours de la conversion vers la maladie. A partir de cette hypothèse, nous déterminons si cette évolution est stable (aucune évolution du biomarqueur) ou au contraire augmente ou diminue de façon progressive ou irrégulière au cours de la conversion.
Dans les ROI : notre approche consiste à analyser la courbure et l’épaisseur corticale dans chaque ROI afin d’étudier si la pathologie affecte la morphologie du cortex de manière uniforme ou hétérogène. Dans ce dernier cas, nous établissons une cartographie des régions cérébrales les plus atteintes. Ces régions seront utilisées ultérieurement pour le diagnostic précoce.
10.1 Cortex entier
Pour examiner l’évolution de la courbure des surfaces corticales, de la dimension fractale et de l’épaisseur corticale au cours de la conversion vers la maladie, nous disposons de 5 groupes de sujets (HC, sMCI.3an, pMCI.2an, pMCI.1an, AD) ordonnés selon leur horizon de conversion (cf. chapitre 6, tableau 6.a) et nous étudions les variations de ces biomarqueurs en fonction de ces 5 groupes.
Nous recherchons dans un premier temps s’il existe des différences significatives en termes de courbure, d’épaisseur corticale et de dimension fractale en fonction des groupes. Nous avons pour cela utilisé une analyse de covariance (ANCOVA) avec l’âge introduite en covariable afin de tenir compte de son influence sur la morphologie corticale. Dans le modèle, le biomarqueur (courbure, épaisseur corticale ou dimension fractale) est expliqué par les effets du facteur groupe (5 niveaux : HC, sMCI.3an, pMCI.1an, pMCI.2an, AD) et les effets de l’âge. Si aucun effet significatif du groupe n’est constaté alors le biomarqueur est considéré
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comme stable au cours de la conversion. A l’inverse, un effet significatif indiquerait une évolution significative du biomarqueur au cours de la conversion vers une maladie d’Alzheimer. L’idée est alors de caractériser cette évolution en comparant les groupes de sujets deux à deux de façon séquentielle (hypothèses nulles des tests de comparaison: HC = sMCI.3an ; sMCI.3an = pMCI.2an ; pMCI.2an = pMCI.1an ; pMCI.1an = AD). En fonction des résultats, deux cas de figure sont envisagés:
· les tests de comparaison ne révèlent aucune différence significative (les hypothèses nulles : HC = sMCI.3an ; sMCI.3an = pMCI.2an ; pMCI.2an = pMCI.1an ; pMCI.1an = AD sont conservées), alors cela indiquerait une évolution progressive du biomarqueur au cours de la conversion.
· les tests de comparaison révèlent une ou plusieurs différences significatives (une ou plusieurs des hypothèses nulles : HC = sMCI.3an ; sMCI.3an = pMCI.2an ; pMCI.2an = pMCI.1an ; pMCI.1an = AD sont rejetées), alors cela indiquerait une évolution irrégulière du biomarqueur i.e. marquée par une ou plusieurs augmentations ou diminutions brutales du biomarqueur au cours de la conversion.
10.2 Dans les ROI
L’objectif étant d’établir une cartographie des régions cérébrales les plus atteintes par la pathologie du point de vue morphologique, nous limitons l’étude dans les ROI aux populations des AD et des HC.
L’approche est dans un premier temps d’évaluer si les variations de l’épaisseur corticale et de la courbure corticale entre les HC et les AD sont les mêmes en fonction des ROI i.e. s’il existe une interaction significative entre l’effet du diagnostic (HC ou AD) et les ROI. Le cas échéant, une analyse post-hoc est effectuée en comparant les mesures de l’épaisseur corticale et celles de la courbure corticale entre les HC et les AD afin de connaître dans chacun des ROI si ces biomarqueurs diminuent ou augmentent significativement chez les AD par rapport au groupe contrôle.
Pour chaque individu, on dispose des estimations de l’épaisseur corticale et de la courbure corticale dans les 24 ROI. On doit donc supposer que pour chaque biomarqueur, les mesures
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réalisées sur un même individu, dans ses différents ROI, ne sont pas indépendantes. D’où la nécessité de traiter ces données par des modèles pour données à mesures répétées où la dépendance entre les mesures faites sur un même individu est prise en compte en introduisant une structure de covariance pour les variables associées à chaque individu.
L’avantage d’utiliser le modèle mixte (i.e. réunissant des facteurs à effets fixes et des facteurs à effets aléatoires) pour traiter les données à mesures répétées par rapport aux méthodes standards est notamment sa robustesse vis-à-vis des données manquantes et des groupes déséquilibrés ainsi que la possibilité de s’affranchir de certaines contraintes notamment celle de la sphéricité de la matrice des corrélations.
Pour plus de détails sur les modèles mixtes et les modèles pour données à mesures répétées, voir notamment les ouvrages de Davis (2002), de Karlsson (2008), de Searle et al. (2009) et de Verbeke et Molenberghs (2009).
Modèle de l’analyse :
Pour les raisons évoquées précédemment, nous avons donc fait le choix d’une analyse de covariance à effets mixtes (ANCOVA à effets mixtes). L’âge est introduit en tant que covariable. Le facteur sujet est désigné comme un effet aléatoire permettant ainsi de tenir compte d’une variabilité entre les sujets et d’améliorer la fiabilité des analyses.
Chaque biomarqueur (courbure, épaisseur corticale) est expliqué par les effets de l’âge, du facteur diagnostic (2 niveaux AD ou HC) et du facteur ROI (24 niveaux qui correspondent aux 24 ROI) et par les interactions entre ROI et diagnostic, entre ROI et l’âge et entre diagnostic et l’âge (biomarqueur = ROI + diagnostic + âge + ROI:diagnostic + ROI:âge + diagnostic:âge. Le : dénotant l’interaction). Nous nous limitons aux interactions d’ordre 2 en raison de la difficulté d’interprétation de celles d’ordre supérieur, outre l’instabilité supplémentaire que cela apporterait à notre analyse.
Si l’interaction ROI:diagnostic est significative, nous effectuons une analyse post-hoc afin de comparer la valeur moyenne du biomarqueur ROI par ROI entre les AD et les HC. Les ROI où les variations du biomarqueur sont significatives seront par la suite réutilisés pour le diagnostic précoce de la maladie (Chapitre 12). Les comparaisons multiples sont corrigées par la méthode de Bonferroni.
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