Hyperoxalurie primitive type 3

L'hyperoxalurie primitive de type 3 (HOP3) (OMIM #613616) est un trouble du métabolisme, résultant d’un défaut au niveau de l'enzyme mitochondriale spécifique du foie la 4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase (HOGA). Il se produit dans 10% des cas de l’HOP (59), il peut être asymptomatique ou caractérisé par des calculs d'oxalate de calcium dès l'enfance ou l'adolescence et une néphrocalcinose avec fonction rénale réduite. HOGA est abondante dans les hépatocytes, et le foie est la principale source d'oxalate dans l’HOP3, mais HOGA est également présente en quantités importantes dans les reins, ce qui est susceptible de contribuer de manière significative aux mécanismes de la lithiase urinaire et de la maladie rénale chez les patients avec l’hyperoxalurie primitive de type 3.

La prévalence exacte est inconnue, mais l'HOP3 semble être la deuxième forme la plus fréquente après l'HOP1. L'HOP3 a une évolution moins sévère que les deux autres types. Elle peut être silencieuse ou se limiter à la formation de calculs, et elle peut même parfois s'améliorer avec le temps. L'HOP3 est causée par les mutations du gène HOGA1 ou appelé aussi DHDPSL situé au niveau du chromosome 10q24.1 et se composant de 7 exons, avec un transcrit d'ARNm de 2,5 kb dans le foie, qui code pour une protéine de 327 acides aminés qui forme des dimères ~72 kDa et tétramères ~144 kDa (53).

Les mutations du gène HOGA1 provoque un déficit de l'enzyme mitochondriale 4-OH-2- oxoglutarate aldolase, qui divise le 4-OH-2-oxoglutarate en glyoxylate et pyruvate, qui est à son tour transformé en oxalate par la LDH (Figure 4). Il survient donc avec une large gamme de valeurs d'élimination d'oxalate urinaire, mais la progression vers l’insuffisance rénale n'a pas été rapportée chez les patients (95). En plus de la délétion c.944_946delAGG au niveau de l’exon 7, la plus fréquente chez les patients juifs ashkénazes, et qui a joué un rôle important dans l'identification du gène responsable de l’HOP3 (53, 59, 95), plusieurs mutations faux-sens ont été identifiées récemment (32 mutations) (HGMD).

La prise en charge thérapeutique comprend les mêmes conseils thérapeutiques que pour l’hyperoxalurie primitive de type 1: hyperhydratation continue; prévention de la cristallisation par des citrates; éviter toute déshydratation et la même prise en charge urologique. L’adhésion au traitement est essentielle.

Tableau 2: Caractéristiques et traitement des hyperoxaluries primitives héréditaires.

Caractéristiques Type 1 Type 2 Type 3

Locus 2q37.3 9p13.2 10q24.2

Age de début A tout âge (+fréquent à la

petite enfance) ^{Tout âge Tout âge} Clinique Calculs rénaux axalocalciques,

néphrocalcinose, insuffisance rénale

Calculs rénaux

axalocalciques ^{Calculs rénaux axalocalciques} Traitement Traitement de soutien Transplantation Hydratation, citrate, pyridoxine Hépato-rénale Hydratation, citrate Rénale Hydratation, citrate

Non recommandée (Aucun cas d’insuffisance rénale n’a été rapporté jusqu’à l’heure actuelle)

1.2. Hyperoxaluries secondaires

L'historique métabolique et la prévalence des hyperoxalurias secondaires ont été moins bien étudiés que celle de la forme primaire. L’hyperoxalurie secondaire est due à une réabsorption intestinale importante de l’oxalate ou à un apport important par l’alimentation. Bien que l'oxalate de l'excrétion urinaire soit généralement plus faible que dans l'hyperoxalurie primitive, il peut encore conduire à une morbidité significative par urolithiase récurrente ou néphrocalcinose progressive. Une distinction claire entre l’hyperoxalurie primitive et secondaire est importante. Comme la classification correcte peut être difficile, les outils de diagnostic appropriés sont nécessaires pour définir l'arrière-plan métabolique comme base pour un traitement optimal (96).

L’élimination urinaire de l’oxalate est significativement réduite dans l’hyperoxalurie secondaire mais peut atteindre des valeurs allant jusqu’à 1,0 mmol/1,73m2/jour et conduire ainsi à la formation de calculs urinaires ou à la progression de la néphrocalcinose (97). Ceci est souvent observé dans le cas du syndrome de malabsorption comme chez les patients souffrant d’une fibrose cystique ou de maladie de Crohn. Ici, l’hyperoxalurie s’explique entre autre par la malabsorption. Au niveau intestinal, le calcium se lie aux graisses à la place de l’oxalate laissant ainsi libre l’acide oxalique, lequel est réabsorbé au niveau intestinal. Une réduction des bactéries intestinales permettant une dégradation de l’oxalate (Oxalobacter formigenes, Bifidobacterium lactis etc.), suite à une antibiothérapie prolongée peut également conduire à une réabsorption importante d’oxalate au niveau des intestins. Un test d’absorption de l’oxalate par des isotopes stables permet de donner des renseignements sur le caractère de l’hyperoxalurie secondaire (44, 98).

Le traitement est basé sur des conseils diététiques (alimentation pauvre en oxalate, riche en calcium), une augmentation de l’apport liquidien ainsi qu’une alcalinisation des urines permettant une solubilisation de l’oxalate de calcium. Un traitement bactérien dégradant l’oxalate pourrait constituer à l’avenir une nouvelle option de traitement pour les patients souffrant d’une hyperoxalurie primaire et secondaire (99).

Les différences entre hyperoxalurie primitive et secondaire sont représentées dans le tableau suivant (Tableau 3).

Tableau 3: Caractéristiques des HOP et des HOS. Source: Bhasin B et al. Primary and secondary hyperoxaluria

Caractéristiques cliniques

Hyperoxalurie primitive Hyperoxalurie secondaire Etiologie - HOP1: Alanine glyoxalate

aminotransferase

- HOP2: Glyoxalate/hydroxypyruvate reductase

- HOP3: 4-hydroxy 2-oxoglutarate aldolase

- Augmentation de l'apport alimentaire de l'oxalate ou de précurseurs. - Augmentation de l'absorption intestinale. - Altération de la microflore intestinale. Présentation clinique

-HOP1: calculs récurrents, néphrocalcinose, IRT

L'hétérogénéité clinique de la

présentation, varie de la forme infantile à la forme d'apparition adulte.

- HOP2: calculs récurrents, néphrocalcinose moins fréquente, IRT a été rapportée (environ 20% des cas)

- HOP3: Hypercalciurie avec hyperoxalurie est signalée, aucun rapport à ce jour de l'IRT

- Calculs rénaux récurrents - Néphrocalcinose

- Maladie rénale chronique et IRT

Oxalose systémique

Partie fréquente de la présentation Se produire dans les cas graves de la maladie inflammatoire de l'intestin

Diagnostic Histoire familiale Histoire du régime alimentaire L'excrétion urinaire > 1,0 mmol / 1,73 m²de surface corporelle Habituellement <1,0 mmol / 1,73 m² Composition de calculs rénaux 95% d'oxalate de calcium monohydraté (whewellite)

Calculs mixte (whewellite et weddellite)

Autres points de diagnostic

les niveaux d'oxalate plasmatiques en IRT sont> 60-80 mmol / L par rapport à des non-HOP causés par IRT

Test C (pour évaluer l'absorption intestinale augmentée)

Traitement - Apport hydrique quotidien> 3,0 L/jour

- Pyridoxine dans HOP1 - Alcalinisation urinaire - Thiazidiques pour HOP3

- Thérapie de remplacement rénal

- Hydratation

- Alcalinisation urinaire

- Thérapie de remplacement rénal

Prise en charge diététique

Absorption alimentaire <5%

Absorption alimentaire > 40% Transplantation HOP1: transplantation hépatique /

rénale (combinée ou séquentielle)

Des données limitées concernant les greffes pour le traitement de HOS