Homologation en C3

II.2.1 Méthode de la littérature: réaction de Wittig

La synthèse du composé 369 est déjà largement décrite dans la littérature. A partir du 1,2:5,6-diisopropylidene-α-D-glucofuranose, il est facilement obtenu après 5 étapes avec de bons rendements. Plusieurs méthodes existent pour oxyder le C3,98–102 mais l’oxydation avec le dichromate de pyridinium est souvent employée. L’utilisation du PDC permet un traitement facile. Le composé 370 est obtenu après une simple filtration sur silice. L’analyse RMN du proton montre la formation d’un produit identique obtenu par la même méthode dans la

156 littérature. Toutefois, le produit obtenu par cette méthode semblerait contaminé par les sels de chrome. En effet, le produit obtenu a un aspect liquide vert-gris différent de celui observé dans la littérature. L’oléfinaiton du carbonyle est réalisée par les réactions de Peterson, avec le réactif de Petasis, ou Wittig.103–107 Dans la littérature, les conditions d’oléfination de Wittig du composé 370 sont diverses. Les ylures sont formés à partir du bromure ou de l’iodure de triphénylméthylphosphonium. La déprotonation de ces agents est réalisée par nBuLi, NaH, ou encore tBuOK,100,108–112 la préparation d’ylures peut être aussi faite avec le NaNH2.113–115 Différents solvants ont été aussi utilisés pour cette transformation. Comme montré dans le Tableau 36, des combinaisons base-solvant différentes donnent des résultats assez similaires. Néanmoins, ces résultats de la littérature indiquent qu’aucunes conditions générales n’existent pour cette transformation.

Nous avons donc tenté de reproduire les conditions de littérature (Tableau 37). Dans un premier temps, l’hydrure de sodium (7.05 eq) dans le THF a été utilisé pour déprotoner le bromure du triphénylméthylphosphonium (3.3 eq.). Le milieu est très dilué (0.2 M dans le THF). L’utilisation de l’hydrure de sodium permet de réaliser cette réaction dans des conditions assez douces. Cependant, aucune trace de produit final n’a été observée et 68% de produit de départ ont été récupérés. Ce résultat est très différent du rendement observé dans la littérature. Le changement de solvant (DMSO) a permis d’obtenir le produit final avec un rendement de 20%. L’apparition de deux signaux vinyliques vers 5.47-5.42 ppm et la comparaison avec la littérature confirment la formation de la double liaison. L’utilisation d’une base plus soluble dans le THF comme NaHMDS (1.49 eq.) pour déprotoner le bromure de triphénylméthylphosphonium (1.6 eq.) n’améliore pas davantage le rendement.

157 D’après les recherches dans la littérature, l’utilisation de nBuLi dans le THF sont les conditions plus employées. Un autre essai de Wittig est donc mené avec 2.0 eq. du bromure de triphénylméthylphosphonium et 1.89 eq. de nBuLi dans THF. Afin d’assurer le meilleur résultat possible, plusieurs précautions ont été mises en œuvre. Le bromure de triphénylméthylphosphonium, assez hygroscopique, a donc éte recristallisé préalablement dans un mélange de chloroforme/ether diéthylique, puis conservé sous vide dans un dessiccateur sur P2O5. Comme mentionné précédemment, la cétone de départ pourrait être contaminée par les sels de chromes, et a tendance à s’hydrater facilement. Afin d’éviter tout éventuel problème durant la réaction de Wittig, le substrat de départ a été distillé sous vide à l’aide de la pompe à palette. Cependant, malgré ces précautions, le produit final a été obtenu avec seulement 18% de rendement. Ces résultats montrent que les changements de conditions de réactions n’améliorent pas le rendement du produit souhaité. La multiplication de conditions dans la littérature suggère en effet que la réaction reste problématique à mettre en œuvre. Etant donné ces résultats, il est nécessaire de trouver une alternative à l’oléfination de Wittig.

II.2.2 La réaction de Julia modifiée

Au sein de l’équipe, l’application de la réaction de Julia-Kocienski a été beaucoup étudiée. L’utilisation des conditions d’origine de la réaction de Julia-Kocienski sur la cétone

370 ne donne aucune trace en produit souhaité. Seuls les produits de départs ont été isolés.

L’utilisation des conditions développées dans le groupe a permis d’obtenir le produit d’oléfination 371 avec un rendement de 85% (Schéma 101). La réaction s’avère efficace et aucun produit secondaire n’a été observé pendant la réaction. La présence du BF3.OEt2

semble en effet favoriser la réaction. Ce résultat pourrait provenir d’une faible réactivité de la

158 cétone. Il est possible que ce manque de réactivité soit du a l’encombrement stérique par les autres groupements. Il est intéressant de noter que l’adduit β-hydroxysulfone peut être isolé et purifié après l’addition nucléophile de la sulfone sur la cétone. Les analyses par RMN du proton montrent qu’un seul diastéréoisomère a été obtenu. Il est probable que l’étape d’addition nucléophile se fait sur la face convexe.

L’hydroboration sélective suivie de l’oxydation donne le composé 372 avec un rendement de 76% (Schéma 102). La sélectivité de cette étape est expliquée par un contrôle bicyclique, l’hydroboration est faite sur la face convexe. L’alcool primaire formé est ensuite protégé avec un groupement benzyl. Les conditions employées sont celles utilisées dans la littérature. L’utilisation d’un agent de transfert de phase comme l’iodure de tertbutylammonium facilite l’échange des espèces en milieu biphasique. Le produit benzylé

373 a été obtenu avec un rendement de 86%. La prochaine étape est une déprotection

sélective sous contrôle cinétique. La déprotection des positions C5 et C6 est plus favorable que celle des positions C1 et C2 principalement en raison d’un gain d’entropique plus important dans l’état de transition. L’analyse RMN du proton montre la disparition d’un groupement isopropylidène. La comparaison avec la littérature permet de confirmer la déprotection sélective des positions C5 et C6. Sans purification, le produit déprotégé est utilisé pour la suite de la synthèse.

159 La synthèse du composé 369 est largement décrite dans la littérature. Cependant, l’existence des méthodes différentes pour l’oléfination du C3 montre la complexité de cette étape. Les essais de réactions de Wittig ne permettent pas d’obtenir le produit souhaité avec un rendement satisfaisant. L’application des conditions de Julia-Kocienski développées au sein de l’équipe donne le produit souhaité avec un bon rendement. Il apparait que la cétone de ce substrat ait une faible réactivité. Cette faible réactivité pourrait être expliquée par les contraintes stériques du système bicyclique. Ainsi, son activation par un acide de Lewis est nécessaire pour favoriser l’addition nucléophile. Par la suite, le composé 369 est facilement obtenu selon des étapes déjà décrites dans la littérature. Une quantité suffisante (5.0 g) de ce composé a été préparée pour la suite de cette étude.