Comparaison de réactivité : le rôle de gemdiméthyl

La réaction de Julia-Kocienski semble donner moins de reconversion vers les produits de départ avec des substrats substitués sur le cycle initial. Bien qu’on pourrait être tenté

121 d’invoquer un effet de type Thorpe-Ingold, ce n’est vraiment pas applicable à cette situation. En effet, le groupement gemdiméthyl n’est pas situé sur le cycle formé lors de la réaction. Afin de comprendre ce phénomène, une étude comparative a été réalisée entre substrats sans- et avec un groupement gemdiméthyl.

II.2.1 Les cas de quinolizidine sans- et avec un groupement gemdiméthyl (cas 6/6)

Les calculs de comparaison entre les substrats sans et avec gemdiméthyl ont été réalisés dans le but de chercher une explication pour la différence de réactivité entre les différents substrats (substrat 161 vs 163) (Figure 23).

Dans la série quinolizidine (6/6), le réarrangement de Smiles est inaccessible avec l’intermédiaire anti. Le réarrangement de Smiles de l’adduit HDS_syn est cinétiquement favorable pour le systeme gem-dimethyl et nonsubstitué, avec une énergie d’activation très faible (les différences entre TS_Smiles et HDS_syn sont de -0.2 kcal/mol pour R= H, et 1.7 kcal/mol pour R= Me) en absence d’acide de Lewis. Ainsi, l’adduit HDS_syn formé va donner plus facilement la double liaison C=C. On peut, tout de même, noter une différence de réactivité entre les deux HDS_syn de deux substrats. Au niveau de la stabilité, les deux intermédiaires HDS_syn ont une stabilité relative comparable (5.2 et 5.8 kcal/mol pour R= H et Me respectivement). Cependant, le gemdiméthyl fait augmenter l’énergie d’activation alors que les hydrogènes stabilisent plus l’état de transition TS_Add_syn. Cela a pour conséquence que la barrière de réversibilité de l’étape d’addition est légèrement différente pour les deux

HDS_syn. La barrière de réversibilité dans le cas R= Me est 6 kcal/mol, alors que la même

barrière pour R= H est 5.3 kcal/mol.

Les intermédiaires HDS_syn sont légèrement plus stables que leurs homologues HDS_anti (de 1.7 et 1.5 kcal/mol pour R= H et Me respectivement). Cependant le

gemdiméthyl semble perturber l’énergie d’activation des TS_Add_syn et TS_Add_anti. En effet, dans les cas TS_Add_syn, R= H semble stabiliser plus l’état de transition, et inversement dans les cas TS_Add_anti, R= Me favorise une activation plus facile. De manière générale, dans les deux cas, la formation des intermédiaires TS_Add_anti est plus réversible que leurs homologues TS_Add_syn. En effet, les barrières de la reconversion sont de 5.3 et 6 kcal/mol pour les intermédiaires HDS_syn (R= H et Me respectivement) et elles sont de 4.3 et 3.6 kcal/mol pour les intermédiaires HDS_anti (R= H et Me respectivement). L’intermédiaire HDS_anti (R= Me) semble subir plus facilement la réversibilité. Il est possible que l’espèce HDS_anti (R= Me) ne soit pas stable et qu’elle subisse une conversion rapide en HDS_syn pendant la première étape via le mécanisme de rétroaddition/addition. En

122 effet, une analyse par RMN du brut réactionnel après l’étape d’addition dans le cas dimethyl montre seulement la formation de l’intermédiaire syn. Toutefois, les analyses FTIR et la formation totale et presque totale des vinylsulfones (en deux étapes ou in situ) montre que l’étape d’addition est totale dans les deux cas.

Les calculs sur les cas 6/6 avec et sans gemdiméthyl ont permis d’examiner la différence de réactivité entre les deux substrats. Cependant, les différences semblent favoriser plutôt le cas non-substitué, et n’ont donc pas permis de déterminer le rôle exact du gemdiméthyl et pourquoi sa présence défavorise la reconversion vers les produits de départ lors de la réaction de Julia-Kocienski.

II.2.2 Formation d’indolizidines en formant le cycle à 5 chaînons (cas 6/5)

Les calculs effectués pour les cas indolizidines en formant le cycle à 5 chaînons montrent des similitudes avec ceux pour les cas 6/6 (Figure 24). Il existe, cependant des différences entre les deux types de substrats.

Figure 23: Profil énergétique d'oléfination du composé 163 (R= H, rouge) et 161 (R= Me, bleu) (''G en kcal/mol)

123 Le même phénomène général est aussi observé ici. Les intermédiaires HDS_anti ne donnent pas le réarrangement de Smiles. Pour les deux substrats, le réarrangement sur les intermédiaires HDS_syn sont favorables avec une énergie d’activation de 1.5 et 1.4 kcal/mol pour R= H et Me respectivement. Il est intéressant de noter que la taille du cycle formé affecte la stabilité relative de deux intermédiaires HDS_syn. En effet, les intermédiaires HDS_syn dans le cas 6/6 sont légèrement plus stables (5.2 et 5.8 kcal/mol pour R= H et Me respectivement), alors que dans le cas 6/5, les deux HDS_syn ont des ΔG de 6.7 et 8.2 kcal/mol (R= H et Me respectivement). La différence de taille du cycle formé n’affecte que légèrement la réactivité lors du réarrangement de Smiles. Dans les cas 6/6, les barrières énergétiques sont de -0.2 et 1.7 kcal/mol. Elles sont de 1.5 et 1.4 kcal/mol dans les cas 6/5 (R= H et Me respectivement). Les différences de l’ordre du kcal/mol sont difficilement interprétables. Dans tous les deux types de substrats 6/6 et 6/5, les intermédiaires HDS_syn avec R= H sont plus stables que ceux avec R= Me, conséquence attendue de l’encombrement stérique.

Même remarque que précédemment, les intermédiaires HDS_anti sont moins stables et les barrières de réversibilité sont aussi plus favorables qu’avec les intermédiaires HDS_syn. En effet, les intermédiaires HDS_anti ont des enthalpies libres de formation de 7.3 et 9.7 kcal/mol (pour R= H et Me respectivement). Leurs barrières de reconversion (5.6 et 3 kcal/mol pour R= H et Me respectivement) sont comparables aux cas 6/6 (4.3 et 3.6 kcal/mol pour R= H et Me respectivement). Il est intéressant de noter que le gemdiméthyl dans le cas 6/5 ne semble pas perturber les états de transitions TS_Add_syn et TS_Add_anti comme observée dans le cas 6/6. En effet, R= Me semble stabiliser plus TS_Add_syn et

TS_Add_anti que son analogue R= H. L’intermédiaire HDS_anti de R= Me semble subir

plus facilement la réversibilité. Donc, l’intermédiaire HDS_anti de R= Me dans le cas 6/5 pourrait se convertir en HDS_syn par un mécanisme similaire proposé pour le cas 6/6. Cependant, de même manière qu’aux cas 6/6, les études FTIR et la formation presque quantitative (en deux étapes ou in situ) des vinylsulfones dans les deux cas R= H ou Me confirment la formation complète des intermédiaires hémiaminal.

124 Les résultats obtenus pour les cas indolizidines nous ont permis d’analyser l’importance du cycle formé. La tension du cycle formé semble avoir un impact important sur la réactivité du substrat. A partir d’un même cycle de départ, la formation d’un cycle à 5 chaînons déstabilise plus que la formation d’un cycle à 6 chaînons. La présence du groupement gemdiméthyl se manifeste de manière assez similaire dans les cas 6/6 et 6/5. La présence du gemdiméthyl semble favoriser la formation d’hémiaminal syn. Néanmoins, il est nécessaire de souligner que ces calculs ne représentent pas le milieu réactionnel dans lequel les cycles sont formés à cause de l’absence d’acide de Lewis, mais plutôt les conditions au cours de l’étape d’élimination en présence de DBU.

II.2.3 L’intermédiaire hémiaminal sulfone

Dans le cadre de l’étude mécanistique, il serait utile de pouvoir caractériser davantage l’espèce intermédiaire hémiaminal sulfone. La structure de cette dernière pourrait nous informer sur la réactivité et la sélectivité syn/anti lors de l’étape d’addition.

En 1991, lors de leur première publication, S. Julia et coll. ont essayé de fonctionnaliser in situ la β-hydroxysulfone intermédiaire de la réaction.¹⁴ Cependant, l’utilisation de l’anhydride acétique pour piéger cet intermédiaire donne seulement la

Figure 24: Profil énergétique d'oléfination du composé 162 (R= H, rouge) et 156 (R= Me, bleu) (''G en kcal/mol)

125 vinylsulfone correspondante (Schéma 76). Cette observation pourrait être expliquée par l’élimination aisée du groupement acétoxy. Puis en 1993, ils ont réussi à isoler la β-hydroxysulfone anti.³⁰ Dans la série des sulfones Btz, à notre connaissance, c’est le seul cas d’une β-hydroxysulfone isolée. Il est intéressant de noter que son homologue syn n’a pas encore été isolé.

Dans le cadre de notre étude mécanistique, l’intermédiaire hémiaminal pouvait être isolé et purifié après la première étape. Les analyses de corrélation NOESY nous indiquent une possible relation syn entre –OH et Btz (Figure 25). Cependant, la présence du proton échangeable sur –OH ne nous permet pas de pouvoir affirmer cette analyse. Il serait donc souhaitable de fonctionnaliser le groupement hydroxy afin d’avoir de meilleures corrélations en NOESY.

Dans un premier temps, l’hémiaminal obtenu après la première étape est soumis à différents agents de silylation (Tableau 31). De manière étonnante, un groupement encombrant comme TIPS et un autre moins encombrant comme TMS donnent tous les deux la vinylsulfone. Il est possible que la vitesse de formation de la vinylsulfone à partir de

Schéma 76: Essai d'acétylisation d'une β-hydroxysulfone (S. Julia et coll.)

126 l’hémiaminal soit plus rapide que la vitesse de fonctionnalisation du groupement hydroxyle. Il est donc important de ne pas fonctionnaliser l’hémiaminal isolé mais de piéger in situ l’espèce anionique.

Toutes les tentatives utilisant différents agents pour arrêter la réaction et fonctionnaliser in situ l’hémiaminal donnent seulement la vinylsulfone (Tableau 32). Ces résultats sont similaires à l’observation de Sylvestre Julia. La fonctionnalisation in situ de la β-hydroxysulfone conduit seulement la vinylsulfone correspondante.

L’hémiaminal isolé semble avoir une relation syn entre les groupements –OH et –Btz. Cependant, les tentatives de fonctionnalisation de l’hémiaminal intermédiaire ne permettent pas d’affirmer cette hypothèse. Il est, toutefois, intéressant de noter que l’isolement de l’intermédiaire hémiaminal syn confirme une partie des résultats des calculs : la formation préférentielle de l’isomère syn et l’oléfination à partir de cet hémiaminal, au moins dans le cas gem-dimethyl.

Tableau 31: Essais de fonctionnalisations de l'intermédiaire hémiaminal

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