Etude de la réaction de Julia-Kocienski intermoléculaire sur les imides

Nous avons réalisé dans un premier temps une étude préliminaire en version intermoléculaire. Cette étude qui s’inspire de la réaction de Julia-Kocienski sur les lactames nous permettra de valider la faisabilité de cette réaction sur les imides cycliques.

I.1.1 Choix des substrats

Les études précédentes sur les lactames N-Boc protégés montrent une réactivité supérieure des cycles à 7 chaînons par rapport à des cycles de 6 chaînons (Schéma 33).⁶⁰ Etant donné que les cycles à 5 et 7 chaînons ont une tension de cycle plus importante comparée aux cycles à 6 chaînons, la réaction sur les imides en version intermoléculaire devrait donc fonctionner mieux avec un cycle à 5 et 7 chaînons. Comme les cycles à 7 chaînons ont déjà été étudiés dans le cadre des lactames N-Boc protégés, nous avons choisi de nous tourner vers les cycles à 5 chaînons pour l’étude intermoléculaire.

51 Le N-benzylsuccinimide 144 a été préparé à partir du succinimide après une étape

(Schéma 34).

La sulfone 146 a été synthétisée après 7 étapes à partir de

1,2:5,6-di-O-cyclohexylidene-D-mannitol 145 avec la voie de synthèse développée, en 2008, par Matthieu Corbet (Schéma 35).⁶²

Le choix de la sulfone de départ devrait nous permettre de réaliser, après la formation d’énamides, une cyclisation pour former des spiroaminals (Schéma 36). Ces motifs sont présents dans de nombreuses molécules bioactives. De plus, ne connaissant pas la réactivité de l’énamide exocyclique attendu, cette transformation permet d’obtenir un composé final, possiblement plus stable.

Schéma 33: Oléfination de Julia-Kocienski sur les lactames N-Boc protégés

Schéma 34: Préparation de N-benzylsuccinimide

Schéma 35: Préparation de la sulfone à partir du 1,2:5,6-Di-O-cyclohexylidene-D-mannitol

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I.1.2 Variation de l’acide de Lewis

Dans leurs travaux originaux, Julia et coll. ont utilisés LiBr dans le but d’optimiser le rapport E:Z. Alors qu’aucune amélioration du rapport E:Z n’a pu être observée, l’utilisation du LiBr a nettement amélioré le rendement d’oléfination.²⁹ Benjamin Bourdon a aussi montré, durant sa thèse au sein de l’équipe, l’effet important des acides de Lewis sur les rendements de la réaction de Julia-Kocienski appliquée aux lactones. En nous basant sur ces résultats, et à partir des études préliminaires réalisées par M. Thibault Alle, dans un premier temps, une étude sur l’effet des acides de Lewis a été effectuée.

Nous ne pouvons malheureusement pas donner de rendement pour l’étape de Julia-Kocienski, l’intermédiaire énamide ayant un rapport frontal égal à celui du benzyl maléimide dans tous les systèmes de solvants utilisés. Nous n’avons pas pu isoler l’énamide et le rendement RMN n’est pas très fiable, les pics caractéristiques des deux produits en présence étant superposés. Nous avons donc directement traité cette réaction par l’acide para-toluènesulfonique afin de former le spiroaminal 148 (Schéma 37)

Certains acides de Lewis oxophiles ont été étudiés (Tableau 11). Benjamin Bourdon a observé une amélioration de rendement dans leurs réactions en utilisant LiCl bien sec. Cependant, dans notre cas, cet acide de Lewis séché par chauffage sous vide favorise la dégradation de la sulfone. En revanche l’imide est retrouvé intact. L’utilisation d’un acide de Lewis fort tel l’AlCl3, fraichement sublimé, dont le caractère oxophile a été montré par exemple par Shu Kobayashi et coll.,⁶³ ne donne pas l’adduit héminaminal sulfone. Ce résultat pourrait être expliqué par la présence de nombreux hétéroatomes. Bien que l’AlCl3 soit oxophile, la forte densité des hétéroatomes sur la sulfone pourrait diminuer la sélectivité de l’AlCl3 vis-à-vis l’oxygène et mener à des complexes non-productifs. Le BF3.OEt2, malgré sa plus faible réactivité en tant qu’acide de Lewis par rapport à l’AlCl3, se montre le plus efficace. Notre effort a été donc tourné vers BF3.OEt2 qui donne un meilleur rendement en spiroaminal 148.

53 Le nombre d’équivalents de BF3.OEt2 a été examiné (Tableau 12). Aucune différence n’a été observée entre 0.5 équivalent et 1.0 équivalent de BF3.OEt2. Un rendement optimal a été obtenu avec deux équivalents de BF3.OEt2. Une dégradation de la sulfone a été observée à partir de trois équivalents de BF3.OEt2. Nous avons décidé d’utiliser deux équivalents de BF3.OEt2 pour les réactions ultérieures.

I.1.3 Variation du solvant

Les résultats précédemment obtenus nous montrent l’importance de l’effet de coordination du milieu réactionnel sur les rendements finaux. L’utilisation d’un solvant chélatant pourrait rendre l’anion formé en α de la sulfone plus nucléophile. Toutefois, il est important de noter que la réaction Julia-Kocienski originale fonctionne aussi avec un solvant apolaire comme le dichlorométhane.³¹ Nous avons donc essayé différents solvants (Tableau 13).

Schéma 37: Formation en deux étapes du spiroaminal

Tableau 11: Essais des acides de Lewis

54 Par ordre de polarité croissante (Entrées 1-4), le toluène ne donne aucune trace de produit d’oléfination (Entrée 1). Cette observation nous mène à l’utilisation de solvants plus polaires. L’utilisation des solvants polaires avec un pouvoir de chélation devrait rendre le carbanion formé en α de la sulfone plus nucléophile. L’éther diéthylique, en raison de l’insolubilité des substrats de départ, n’est pas un bon candidat pour la suite. En polarité légèrement inférieure par rapport au THF, le méthyl-THF n’améliore pas le résultat final. Quand les co-solvants chélatants ont été utilisés, seulement les produits de départ ont été récupérés. Cette observation pourrait être expliquée par le fait que l’acidité de Lewis du BF3.OEt2 est atténuée. Finalement, le THF s’avère être le meilleur solvant pour la réaction.

Ces résultats d’optimisation ne sont pas suffisants pour une étude complète de la réaction en version intermoléculaire, et les conditions initiales se sont avérées les plus efficaces. Cependant, ils nous montrent la possibilité d’appliquer la réaction Julia-Kocienski sur les imides. Ainsi, nous avons concentré nos efforts sur l’application de cette réaction sur les imides en version intramoléculaire.

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