Groupe de Coombs

Ces auteurs ont considéré deux mécanismes compétitifs : le « kinetic proofreading » et le « serial engagement ». L’article de référence est l’article de Coombs et coll. (Coombs et al. , 2002), ils modélisent uniquement l’étape très précoce du processus de formation du complexe TCR-pCMH jusqu’à l’intériorisation du TCR.

Leur modèle se présente sous forme d’équations différentielles qui décrivent la variation en fonction du temps des concentrations du TCR, et pCMH sous leurs différents états, en négligeant les autres récepteurs (CD4/8, CD28……) qui participent à la formation de la synapse immunologique et ainsi à l’activation.

Ils ont pris en considération l’existence de 3 zones :

- Zone centrale : formation du TCR-pCMH, avec la possibilité d’intériorisation. Elle est modélisée sous forme d’un disque de rayon a.

- Zone de transition : il n’y a pas de liaison du TCR-pCMH, mais l’intériorisation est possible. Elle est modélisée sous forme d’un disque de rayon 2a.

- Zone de périphérique : pas de formation de TCR-pCMH, pas de formation de TCR activé (T*_),

mais seulement l’existence du TCR avec une concentration uniforme.

Ils ont considéré que toutes les espèces étaient susceptibles de diffuser, que tous les complexes TCR-pCMH dans la synapse étaient mobiles, qu’il y a possibilité de former un complexe de dimère, ainsi que la possibilité d’une intériorisation du complexe (TCR seul ou avec son ligand) (LT*_{ou T}*_).

Etude bibliographique : Modélisation de la réponse immunitaire

Leur modèle est basé sur des résultats expérimentaux qui donnent une formation rapide et efficace de la synapse immunologique, en considérant la présence du TCR et pCMH exclusive à la zone centrale, entouré d’un cercle de molécules d’adhésion.

De façon générale, Coombs. ne décrivent que les phénomènes qui se passent au niveau de la synapse et qui sont en relation qu’avec le TCR et pCMH (Coombs et al. , 2002) . Notre modèle opère une description plus large ; de l’intérieur à l’extérieur de la cellule, ainsi que le déclenchement de la prolifération.

En conséquence, nous ne pouvons comparer que les mécanismes dans la synapse : x La variable d’espace (définition des zones modélisées):

Elle est explicitement présente dans le modèle de Coombs. Cela a les conséquences suivantes :

- géométrie différente (3 espaces zones pour Coombs, 2 pour notre modèle) (figure 31)

-le déplacement des protéines au niveau de la synapse se fait par diffusion et fait appel à un coefficient de diffusion pour Coombs alors que dans notre modèle il est modélisé par un transfert entre deux zones. En considérant l’apport de molécules de l’extérieur de la synapse.

Figure 31 : Modèle géométrique lors du contact entre LT et CPA. D’aprés (Coombs et al. , 2002).

Le fait de définir 3 zones semble assez admis (Cemerski & Shaw. , 2006), les complexes TCR- pCMH se concentrent dans la zone centrale c-SMAC, alors que la zone p-SMAC (composée principalement de taline et LFA) est responsable des phénomènes d’activation (Grakoui et al. , 1999, Monks et al. , 1998).

Dans notre modèle, nous nous sommes intéressés plutôt à la zone c-SMAC en négligeant le rôle de la p-SMAC dans l’induction de l’activation et par la suite dans la prolifération.la notion des 3 zones est en fait implicite, mais continue par gradient qui se forme progressivement du fait du

mouvement des récepteurs vers le centre d’intérêt (pCMH). Il nous est possible de modéliser ce regroupement en modifiant la loi de transfert utilisé :

> @

_{> @ > @}

M

> @

> @

M

Le coefficient de transfert _{ij et le coefficient de diffusion D sont approximativement liés par la} relation :

2

/ D L

M

Où L est la longueur de diffusion (en gros, le diamètre de la synapse).

Dans notre modèle nous avons pris comme valeur de diffusion de surface 10-4_s-1_{(Wei et al 1999),}

alors que Coombs a pris D=3.10-14_m2_{/s. Comme L~3µm, alors ij=3.10}-3_s-1_{. L’ordre de grandeur}

est respecté.

x La concentration en ligand.

Dans le modèle de Coombs [L] est variable (de la même façon que [T]). Le « serial engagement » fait que la quantité de L engagée peut être beaucoup plus grande que prévue. Le nombre total de L et T (sommés sur les 3 zones) est supposé constant chez Coombs. La valeur pour L n’est pas précisée. Nous nous sommes pour l’instant limité à une quantité constante, faible de pCMH d’intérêt en considérant que leur mobilité était négligeable pendant l’interaction et leur disparition compensée par l’apport d’autres pCMH d’intérêt. Mais ces choix sont discutables et nous n’avons pas pour l’instant d’arguments expérimentaux pour les évaluer.

x Le « kinetic proofreading »

Coombs a modélisé le « kinetic proofreading ». Celui-ci met en œuvre une suite de transformations irréversibles en série de mêmes constantes cinétiques (figure 32):

Etude bibliographique : Modélisation de la réponse immunitaire

Figure 32 : Schéma réactionnel de l’internalisation du TCR. D’après (Coombs et al. , 2002).

Dans notre modèle cette étape est modélisée de la façon suivante (figure 33):

Figure 33 : Schéma réactionnel de l’internalisation du TCR. D’aprés (Bidot et al. , 2008).

Notre modèle a également plusieurs étapes d’activation et implication des co-activateurs comme les CD4/CD8 qui peuvent représenter le proofreading. Mais nous avons considéré qu’après un engagement efficace, le processus n’était plus reversible et il ne pouvait pas y avoir de retour d’une forme activé du TCR à une forme initiale (T*oT) puisque les TCR sont rapidement internalisés et les formes activées dégradées. Le fait d’avoir une succession d’étapes pour le TCR ne semble pas primordial pour nous, parce que nous ne prenons pas en compte le kinetic proofreading. Mais nous tenons en compte le rôle joué par CD4/8 dans l’activation. Nous avons aussi prévu implicitement le serial engagement puisque le nombre de TCR engagé ne dépend pas dans notre modèle du nombre de pMHC.

Notre schéma réactionnel est très voisin de celui de Coombs, sauf le remplacement de son étape

*

T oT par la notre qui est moins directTL*oTLo T L.

Le travail de Coombs est complété expérimentalement par celui de (Gonzalez et al. , 2005) qui se sont intéressés au rôle de la densité du pCMH dans l’activation des LT, chose qui était négligée par Coombs. En effet ils mettent la lumière le fait qu’un petit nombre de pCMH pouvait être suffisant pour déclencher le processus d’activation, et sur le rôle important du t1/2 optimal dans

l’activation des LT.

Leurs observations suggèrent que la kinetic proofreading demeure une condition pour l’activation des LT lors de la présence d’une quantité importante d’agoniste, alors que dans le cas contraire le serial engagement était le mieux adapté.