Première partie : Etude bibliographique
VI. Activation des lymphocytes T
1. Activation des lymphocytes T et valence des TCR
La nécessité de la multimérisation des TCR pour permettre l’activation des lymphocytes T est un dogme. Cette théorie a été initialement proposée suite au constat que l’utilisation d’anticorps anti-CD3, afin d’activer une cellule T, était très efficace du fait de leur potentiel à agréger ou « cross-link » plusieurs TCR (Kappler et al. , 1983).
Plus tard des travaux ont supporté ce prérequis de multimérisation en montrant que l’induction des réponses calciques dans les lymphocytes T nécessitait l’utilisation de multimères solubles de complexes pCMH (Boniface et al. , 1998).
Plusieurs évidences récentes remettent toutefois en doute cette notion de multimérisation des TCR pour l’activation des lymphocytes T. En effet, les complexes CMH/peptides spécifiques dans des conditions physiologiques sont à l’état monomérique et leur densité à la surface de la CPA est très faible, rendant la probabilité d’engagement simultané de plusieurs TCR et donc d’agrégation de ces TCR quasi-nulle. Allant dans ce sens là, il a été montré qu’un seul ligand antigénique permettait d’induire la réponse cytotoxique des CTL (Sykulev et al. , 1996). D’autres données morphologiques (Irvine et al. , 2002) indiquent qu’un seul complexe TCR/pCMH est capable d’induire la mobilisation de calcium intra-cellulaire et donc la signalisation soutenue au sein d’un lymphocyte T CD4+. Ces travaux ont permis de souligner l’importance du co-récepteur CD4 dans l’engagement du TCR avec son ligand. Ces résultats ont été confirmés en 1998 par Delon et coll. (Delon et al. , 1998), démontrant le rôle important du corécepteur CD8 monomérique. L’induction de la signalisation observée est similaire à celle obtenue en stimulant les lymphocytes par anticorps anti-CD3.
Ainsi, trois modèles ont été présentés s’appuyant sur le rôle des co-récepteurs et sur la valence des TCR :
1.1. Le modèle d’hétérodimérisation du TCR :
Ce modèle a été initialement proposé pour les lymphocytes T CD4+ et T CD8+ postulant l’héterodimérisation du TCR avec le corécepteur CD4 ou CD8 lors de l’activation par des monomères de complexe CMH/peptide. Ces corécepteurs étant associés à la protéine tyrosine
Etude bibliographique : Activation des lymphocytes T
kinase Lck (Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase) cela permet la phosphorylation des chaines CD3 associées au TCR et donc d’initier la transduction du signal (van der Merwe. , 2002).
1.2. Le modèle de pseudodimérisation du TCR :
Ce second modèle a été proposé suite à plusieurs constatations. En premier lieu, le rapport entre le nombre de complexes pCMH spécifiques et le nombre de complexes pCMH du soi ou « endogène », est situé entre 10-3 et 10-4. De plus, ces complexes CMH/peptide du soi ont une
affinité pour le TCR seulement dix fois plus faible sans pour autant engendrer un signal au sein du lymphocyte T (Boniface et al. , 1998). En 2005, Krogsgaard et coll. ont montré que le recrutement ou l’absence de complexe CMH/peptide du soi au niveau de l’aire de contact entre lymphocyte T et CPA avait un impact positif ou négatif sur la réponse induite par le complexe pCMH spécifique (Krogsgaard et al. , 2005).
Le postulat de ce modèle repose sur le fait que lors de l’interaction entre un TCR (TCR1) et
un complexe CMH/peptide agoniste, un autre TCR (TCR2) interagissant avec un complexe
CMH/peptide du soi peut lier via son corécepteur CD4 ce premier TCR1. Il en résulte alors la
formation d’un pseudodimère (TCR1/ ligand agoniste/ TCR2/ ligand endogéne) qui, notamment
grâce aux molécules CD4 associées aux deux TCR, va pouvoir efficacement initier la transduction du signal (Irvine et al. , 2002).
Il est tentant de considérer ce modèle comme un mécanisme moléculaire participant au « serial engagement ». La durée d’interaction importante entre le TCR et ses ligands est alors compensée par la capacité à lier un TCR2.
1.3. Le modèle des TCR multivalents :
Ce troisième modèle proposé par Alarcon et coll.(Alarcon et al. , 2006) complète en quelque sorte les deux précédents modèles en étudiant plus finement la sensibilité des lymphocytes T et donc leurs capacités à discriminer et intégrer différentes concentrations antigéniques.
Des études utilisant de nouvelles techniques comme le FRET (fluorescence Resonance Energie Transfert) ont permis, d’observer deux héterodiméres TCR Įȕ au sein d’un même complexe TCR/CD3 (Fernandez-Miguel et al. , 1999). Des études récentes utilisant des techniques de
microscopie électronique ont pu montrer la co-existence à la surface de lymphocytes T murins et humains des complexes TCR/CD3 monovalents et multivalents (Schamel et al. , 2005).
Alarcon et coll. ont proposé qu’à des faibles concentrations antigéniques, la détection de l’antigène se ferait grâce aux complexes multivalents, l’augmentation de l’avidité compensant la faible concentration en ligands agonistes. A l’inverse, à des fortes concentrations en antigènes, les complexes multivalents étant saturés, ce serait les complexes monovalents qui assureraient la réponse (Alarcon et al. , 2006).
Cela permettrait au lymphocyte T d’être le plus résolutif possible face à la stimulation antigénique, aussi bien pour des faibles que pour des fortes concentrations en antigène, afin de pouvoir au mieux adapter et traduire sa réponse par un ajustement de l’intensité de la signalisation intracellulaire.
2. Changement conformationnel du TCR
Plusieurs mécanismes peuvent être proposés pour comprendre comment l’information est transmise depuis le site de liaison du TCR pour l’antigène jusqu’aux motifs ITAMs du complexe CD3, à partir desquels la signalisation va être déclenchée. En 1989, Rojo et coll. ont remarqué des changements de conformation au niveau du TCRĮȕ (Rojo et al. , 1989). Plus exactement, lorsque le TCR se lie à son ligand, seules les boucles CDR sont modifiées (Reiser et al. , 2002). Cependant, des travaux récents par Gil et coll. ont montré qu’après la liaison du TCR, un changement conformationnel avait lieu dans le complexe CD3 en révélant une région riche en proline (PR : prolin rich region) dans le domaine intracytoplasmique du CD3İ (Gil et al. , 2002). De plus, ce changement conformationnel est spécifique de la nature du ligand car seul un agoniste le permet (Risueno et al. , 2005).