Grossesse et pathologies

III.1.1 Les hypothèses de Barker

Le concept d’origine fœtale des maladies a émergé il y a plus de 25 ans à la suite d’études épidémiologiques sur la mortalité infantile et adulte. Une série de trois articles publiés entre 1986 et 1993 par Barker et al.101–103 dans la célèbre revue britannique The Lancet a posé les bases fondatrices de l’hypothèse de l’origine fœtale des maladies, connue également sous le nom d’hypothèse de Barker. Les premiers travaux de Barker ont ainsi montré à partir de données épidémiologiques qu’il existait une corrélation entre le taux de mortalité infantile entre 1921 et 1925 et le taux de maladies cardiaques ischémiques entre 1968 et 1978 en Angleterre et au Pays de Galles. Barker a expliqué cette corrélation par plusieurs facteurs sociaux et environnementaux. Ces observations l’ont conduit à conclure que la corrélation entre les taux de mortalité infantile et adulte était géographie dépendante. Il émit l’hypothèse que des variations nutritionnelles subies en début de vie s’exprimaient de façon pathologique sous l’influence d’expositions alimentaires ultérieures, introduisant ainsi la notion d’effet retard.

Quelques années plus tard, Barker poussa ses investigations plus loin en utilisant une nouvelle cohorte d’adultes. En corrélant la taille et le poids de nouveaux-nés au taux de mortalité adulte à la suite d’une maladie cardiaque ischémique, il a émis une deuxième hypothèse affirmant qu’un environnement fœtal donnant lieu à un retard de croissance du fœtus et de l’enfant avait pour conséquence une susceptibilité accrue aux maladies cardiaques ischémiques à l’âge adulte.

Enfin, Barker et ses collaborateurs ont fini par démontrer comment une dénutrition fœtale à différents stades de la gestation pouvait être liée à des phénotypes anormaux à la naissance. Ils ont montré que chacun de ces phénotypes était issu d’adaptations physiologiques se traduisant par des variations de concentrations de certaines hormones placentaires, entrainant par la suite différents désordres métaboliques à l’âge adulte.

Tous ces travaux ont conduit la communauté scientifique à prendre conscience de l’impact majeur de l’environnement fœtal sur la santé et le développement de maladies de l’adulte, proposant ainsi le concept de plasticité développementale104 dont le placenta serait l’acteur principal.

III.1.2 Le placenta : organe clé dans la plasticité développementale

Le rôle clé du placenta dans l’origine développementale des maladies a clairement été démontré par les travaux de Barker et ses collaborateurs. Il convient de rappeler quelques éléments de physiologie placentaire qui peuvent permettre de mieux comprendre comment cet organe réagit aux différents stimuli auxquels il est soumis au cours de la grossesse, et quelles seront les conséquences de ces adaptations pour le fœtus.

III.1.2.1 Rappels physiologiques

Le placenta est un organe transitoire assurant le maintien et le bon déroulement de la grossesse. Sa structure est extrêmement hétérogène à travers les espèces. Chez l’Homme, il présente une physiologie très complexe et assure pour le fœtus à la fois le transport de l’oxygène, les apports énergétiques et

l’élimination des déchets. C’est une véritable interface entre la mère et le fœtus que l’on pourrait qualifier de barrière materno-fœtale, qui possède également des fonctions endocrines indispensables au maintien de la gestation. A son terme, le placenta présente une structure ovale d’environ 20 cm pesant jusqu’à 500g105. L’unité structurale et fonctionnelle du placenta est appelée villosité choriale (figure 29). Elle est constituée de plusieurs composants de nature différente : les cytotrophoblastes villeux (CT), le syncytiotrophoblaste, le mésenchyme, les cellules de Hofbauer et les vaisseaux fœtaux.

Figure 29 : schéma structural du placenta humain représentant en A) une coupe longitudinale et en B) une coupe transversale d’une villosité choriale. D’après106.

Le principal type cellulaire du placenta est donc le cytotrophoblaste qui peut se différencier en cytotrophoblastes villeux ou extravilleux qui auront chacun des fonctions différentes (figure 30). En fusionnant, les cytotrophoblastes villeux donneront naissance au syncytiotrophoblaste qui est le tissu fonctionnel constitutif du placenta, responsable à la fois des fonctions endocrines et d’échange. C’est un véritable tissu sexué qui possède le même caryotype que le fœtus.

Figure 30 : voies de différenciation du cytotrophoblaste et fonctions associées. D'après105_.

Le réseau vasculaire du placenta est un système clos. L’intégrité du syncytiotrophoblaste garantit l’absence de contact entre le sang fœtal et le sang maternel présent dans la chambre intervilleuse. Malgré cela, cette barrière est loin d’être imperméable. Elle laisse passer tous les micro- et macronutriments dont le fœtus a besoin, mais également les virus, les bactéries et certains xénobiotiques. Les mécanismes d’échange entre la mère et le fœtus évoluent au cours de la grossesse, et on en distingue deux types : la diffusion passive et le transport actif réalisé par des protéines membranaires. Ainsi les gaz, l’eau, les ions, les acides aminés, les lipides ou encore les immunoglobulines franchissent la barrière syncytiotrophoblastique par diffusion ou par transport actif.

Du côté endocrine, le placenta synthétise plusieurs hormones polypeptidiques et stéroïdes nécessaires à la croissance du fœtus et au bon déroulement de la grossesse. Le syncytiotrophoblaste synthétise ainsi trois hormones polypeptidiques majeures : l’hormone gonadotrophique chorionique humaine (hCG), l’hormone lactogène placentaire (hPL) et l’hormone de croissance placentaire (GH). Il synthétise également certaines hormones stéroïdiennes telles que la progestérone ou les œstrogènes. Chacune de ces hormones a des fonctions bien précises qui sont temps- et concentration-dépendantes au cours de la gestation. Ces hormones placentaires assurent la qualité de la placentation au cours du premier trimestre de grossesse en assurant le remaniement vasculaire utérin. Dès l’arrivée du sang maternel dans la chambre intervilleuse vers la fin du premier trimestre, ces

hormones permettent à l’organisme maternel de s’adapter au maintien de la grossesse et de répondre aux besoins énergétiques du fœtus.

Enfin, le placenta a également des capacités de métabolisation des xénobiotiques via la présence de nombreuses enzymes de phase I, notamment les cytochromes P450 (CYP). Plusieurs isoformes de CYP sont exprimées dans les mitochondries et le réticulum endoplasmique des cellules trophoblastiques107. Dans le placenta humain à terme, les isoformes CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 et 4B1 ont été caractérisées à l’échelle protéique, les autres n’ayant été détectées qu’à l’échelle des transcrits (ARNm)108,109. Généralement, l’expression des CYP varie au cours de la grossesse et est maximale au cours de premier trimestre de grossesse, période durant laquelle le fœtus est le plus vulnérable.

III.1.2.2 Adaptation du placenta à l’environnement materno- fœtal et conséquences sur la programmation fœtale.

La physiologie et les fonctions du placenta montrent combien c’est un organe clé durant la gestation. Son intégrité est garante du bon déroulement de la grossesse et de la viabilité du fœtus. Paradoxalement, c’est un organe qui fait preuve d’une remarquable plasticité et dont la structure ainsi que les fonctions s’adaptent aux besoins du fœtus qui évoluent tout au long de la gestation. On distingue ainsi des adaptations morphologiques (vascularisation, épaisseur de la barrière hémato-placentaire, composition cellulaire) et des adaptations fonctionnelles (transport des micro- et macronutriments). Malheureusement, cette plasticité rend le placenta vulnérable à l’ensemble des facteurs environnementaux auxquels la mère sera exposée au cours de la grossesse. Parmi eux, de nombreuses substances toxiques : médicaments, alcool, tabac et autres xénobiotiques environnementaux.

Le tabagisme nous intéressera plus particulièrement au cours d’un prochain chapitre. Qu’il soit actif ou passif, il est reconnu comme étant le principal facteur de risque environnemental des complications de la grossesse. L’exposition de la femme enceinte, quel que soit le stade de la grossesse, peut être associée à un retard de croissance intra-utérin, une mort intra-utérine, une insuffisance placentaire ou encore une naissance prématurée106. Ceci s’explique par le fait que

la fumée de cigarettes contient de très nombreux composés chimiques toxiques (nicotine, cyanures, sulfures, hydrocarbures aromatiques, cadmium) qui traversent facilement et rapidement la barrière placentaire. On observe ainsi un remodelage anatomique du placenta chez les femmes enceintes exposées au tabac, ainsi qu’une modulation de ses activités hormonales et enzymatiques. En effet l’expression des CYP du placenta peut être modulée par le tabac ou par d’autres contaminants environnementaux présents dans l’air ou l’alimentation110. Cette modulation rendra le placenta encore plus sensible vis-à-vis de certains toxiques. De nombreuses autres substances génotoxiques ou considérées comme des perturbateurs endocriniens auront également des effets délétères sur le placenta et finalement sur le fœtus lui-même, point que nous ne détaillerons pas ici.

Face à ces agressions quotidiennes, le placenta peut modifier l’environnement du fœtus tant du point de vue hormonal que de la délivrance de certains gaz ou nutriments (figure 31).

Figure 31 : réponses adaptatives du placenta et conséquences sur la programmation fœtale. D’après111.

Plusieurs mécanismes moléculaires peuvent donc être impliqués dans la plasticité placentaire, mais ils restent cependant très peu connus à cause de la complexité des interactions entre la mère, le placenta et le fœtus. Certaines études récentes suggèrent qu’il existerait deux principaux mécanismes capables d’assurer cette plasticité : les voies de détection des nutriments et les mécanismes épigénétiques112. Deux principales voies de détection des nutriments semblent être

impliquées dans la plasticité placentaire. Il s’agit de la voie TOR (target of

rapamycin) et de la voie AAR (amino acid response) qui permettent au placenta de

se comporter comme un détecteur de nutriments et de réguler directement le transport de certains composés endogènes. En parallèle, les mécanismes épigénétiques semblent être également capables d’intégrer les signaux environnementaux au niveau placentaire et de les répercuter à l’échelle de la chromatine en modulant l’expression de certains gènes.

III.1.2.3 Mécanismes épigénétiques et plasticité placentaire

Les mécanismes épigénétiques sont les principaux acteurs de l’interaction entre les gènes et l’environnement, notamment à l’échelle placentaire. Ils définissent les profils d’expression fœtale des gènes et pourront modifier de façon permanente ou transitoire leur expression sous l’influence de facteurs environnementaux. Ces mécanismes de régulation sont notamment impliqués dans les phénomènes d’empreinte parentale des gènes. Chez l’Homme, le niveau d’expression de l’allèle paternel et de l’allèle maternel est comparable pour la plupart des gènes autosomiques113. Cependant, les gènes soumis à empreinte s’expriment de manière mono-allélique dans les cellules somatiques et les tissus. La copie muette peut être l’allèle maternel ou paternel, et le choix se fait de manière totalement aléatoire durant le développement embryonnaire114. Les trois mécanismes épigénétiques décrits précédemment seraient impliqués dans le « silençage » d’un des deux allèles. Or dans le placenta, plusieurs gènes sont soumis à empreinte. Certaines études suggèrent que les phénomènes d’empreinte au niveau placentaire impliqueraient majoritairement des modifications post- traductionnelles d’histones dont la méthylation des lysines sur l’histone H3, ainsi que des ARNmi113_{. Mais il n’y a pas que les gènes soumis à empreinte qui sont sujets}

à régulation épigénétique au niveau du placenta. Plus généralement, la régulation épigénétique de l’expression fœtale des gènes est fondamentale pour le développement placentaire et la programmation fœtale. Toute modulation indésirable par l’intermédiaire des mécanismes épigénétiques pourra être très lourde de conséquences pour l’enfant en devenir, mais également pour la mère elle-même (figure 32). Plusieurs pathologies de la grossesse sont ainsi associées à

des perturbations épigénétiques : retard de croissance intra-utérin, pré-éclampsie, voire même une mort in utero.

Figure 32 : schéma récapitulatif des mécanismes épigénétiques impliqués dans la plasticité placentaire et conséquences de leur perturbation sur le placenta. ncRNAs = ARN non codants, ART = techniques de procréation médicalement assistée, GTD = maladie trophoblastique gestationnelle, PE = pré-éclampsie, IUGR = retard de croissance intra-utérin, LBW = faible poids à la naissance, SGA = petit pour l’âge gestationnel. D’après115_.

III.1.3 Les origines développementales de la santé et des maladies de l’adulte : perturbation environnementale de l’épigénome

A la lumière des hypothèses de Barker, l’étude des phénomènes de plasticité développementale et placentaire médiés par des mécanismes épigénétiques permet d’aboutir au concept d’origine développementale de la santé et des maladies de l’adulte (DOHaD). Les mécanismes épigénétiques font partie des moyens dont dispose le placenta et plus particulièrement la cellule trophoblastique pour s’adapter à l’environnement maternel. En plus d’induire des pathologies de la grossesse, l’exposition placentaire aux toxiques aura pour conséquence une prédisposition à certaines maladies à l’âge adulte. Elle pourra avoir des effets retardés héréditaires, parfois sur plusieurs générations sans même que l’exposition ne soit maintenue116. L’épigénome représente ainsi la base moléculaire de la susceptibilité à développer certaines maladies. Il faut tenter de comprendre par quels mécanismes l’environnement perturbe l’épigénome, puis les conséquences

que cela aura sur la viabilité du fœtus et du futur adulte. Moshe Szyf dans sa revue sur l’implication de l’épigénome en toxicologie117 présente plusieurs mécanismes par lesquels les toxiques perturbent l’épigénome. D’après lui, les toxiques peuvent interagir directement avec les enzymes qui régulent la méthylation de l’ADN (DNMT, déméthylases) ou les modifications post-traductionnelles des histones (HAT, HDAC, HMT, HDM). Ils peuvent également les priver de leurs substrats tels que la SAM ou l’acétyl-CoA. Quel que soit le mécanisme de perturbation, cela aboutira à une perturbation des profils de méthylation de l’ADN et à l’apparition de marques épigénétiques aberrantes sur les histones.

Il est donc fondamental pour l’évaluation des risques de rechercher et d’identifier les potentiels effets épigénotoxiques des xénobiotiques auxquels la femme enceinte est exposée de façon aigüe ou chronique. Cette exploration permettra de mieux comprendre et de prédire les effets délétères de ces toxiques à court, moyen et long terme.