4 Latéralité du glaucome congénital : Latéralité du glaucome congénital : Latéralité du glaucome congénital : Latéralité du glaucome congénital :
V- G G GENETIQUE G ENETIQUE ENETIQUE ENETIQUE ::::
Le décryptage précis de la génétique du glaucome congénital a été rendu compliqué par la variabilité de la maladie et parfois par des diagnostics erronés avec confusion avec les dysgénésies du segment antérieur. Il était soupçonné une hérédité autosomique récessive ou une hérédité polygénique multifactorielle. Il est désormais établi que le glaucome congénital primitif isolé a une hérédité autosomique récessive à pénétrance complète, le gène le plus fréquemment en cause étant CYP1B1, mais d’autres gènes peuvent être impliqués.
Le glaucome congénital, surtout lorsqu’il est bilatéral, est héréditaire dans 75% des cas (2, 48, 49).
Classiquement, l’hérédité du glaucome congénital du petit enfant est décrite comme étant (2, 48, 50, 51) :
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Soit sporadique pour plus de 2/3 des cas.
Soit autosomale récessive: en cas de trabéculodysgénésie isolée, ce qui explique sa prévalence élevée dans les mariages consanguins bien que sa pénétrance soit assez réduite (40%). Le risque est donc de 25% pour toute nouvelle naissance dans ces couples volontiers consanguins (plus de 8% des cas). le risque est inférieur à 1% pour la descendance du proposant.
Soit autosomale dominante à pénétrance incomplète: pour les trabéculodysgénésies associées (Embryotoxon postérieur, Axenfeld, Reiger) avec un risque de récidive de 50% à chaque génération.
Cependant aucun mode de transmission n’explique l’ensemble des faits et une hétérogénéité génétique est probable, et pour beaucoup d’auteurs, l’hérédité serait multifactorielle en raison de la faible fréquence des sujets atteints dans les cas familiaux, de la distribution inégale entre les deux sexes et des anomalies chromosomiques associées, de plus en plus décrites et qui donnent le même aspect clinique.
En1995, une équipe américaine conduite par Sarfarazi (52), a identifié le locus GLC3A où se situe le gène responsable du glaucome congénital, après étude de 17 familles turques atteintes, parmi lesquelles dans onze cas on pouvait affirmer le rôle de ce locus situé sur le bras court du chromosome 2,2p21.
Et c’est en 1997 que cette même équipe identifiait le gène du locus GLC 3A, à savoir le gène CYP1B qui est exprimé dans le trabéculum, qui code pour le cytochrome de type 1B1.
L’équipe de Sarfarazi (52) faisait l’hypothèse que CYP1B1, qui s’exprime dans le trabéculum, participerait au développement de l’œil (et du trabéculum en particulier) en intervenant dans le métabolisme des molécules à type de guidage et de signalisation (notamment le cytochrome P 450 qui joue probablement un rôle dans le développement normal du segment antérieur de l’œil (53). D’autres font l’hypothèse que CYP1B1, une mono oxygénase,
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participerait au développement même de l’architecture trabéculaire par la dégradation d’éléments constitutifs d’un trabéculum en développement (54).
La génétique du glaucome primitif isolé n’est cependant pas univoque et avant même d’avoir identifié CYP1B1, l’équipe de Sarfarazi découvrait :
un second locus responsable, GLC3B, en 1p36.2-36.1 (55).
Un troisième locus GLC3C a été également identifié en 14q24.3, mais il en existait d’autres (56).
Le gène CYP1B1 est également un gène hépatique et de détoxification (le dysfonctionnement de ce gène pourrait–il induire un trouble de détoxification au niveau oculaire (51).
Des mutations sévères ont été identifiées sur le gène GLC 3A/CYP 1B1 dans de nombreuses familles touchées.
Les anomalies CYP1B1 sont identifiables dans 85 % des glaucomes congénitaux en Arabie Saoudite, en Turquie, en Brésil, et en Slovaquie (57, 58), ce phénotype est responsable, selon une étude japonaise, d’une atteinte féminine plus élevée, avec un début précoce de la maladie, ce gène CYP1B1 serait donc un marqueur important pour la maladie.
Il a été aussi démontré la possibilité d’un digénisme, puisque des patients présentant des mutations hétérozygotes à la fois pour le gène de MYOC et pour le gène de CYP1B1 montrent un phénotype de glaucome primitif à angle ouvert plus sévère et plus précoce que les sujets homozygotes pour des mutations de MYOC (59). Mais MYOC lui-même peut être impliqué dans le glaucome congénital primitif, puisqu’il a été retrouvé chez un patient présentant un réel glaucome congénital. Ce patient présentait une mutation hétérozygote pour CYP1B1 associé à une mutation hétérozygote de MYOC (60). Aussi il a même été retrouvé dans une famille chinoise que des mutations homozygotes de MYOC engendrent un glaucome congénital (61).
Un autre gène, FKHL 7 situé sur le chromosome 6p25, a également été récemment identifié comme étant lié à d’autres glaucomes par anomalies du développement (2, 10, 62).
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La génétique des dysgénésies du segment antérieur comme l’anomalie de Peters, le syndrome de Reiger et l’aniridie a une hérédité autosomique dominante à pénétrance incomplète. Ainsi:
Pour le glaucome congénital associé à l’anomalie d’Axenfeld–Reiger, on a pu identifié deux locus: REIG 1 situé sur 4p25 et REIG 2 en 13p14 (10, 51).
L’aniridie et l’anomalie de Peters, partagent la même origine génétique, bien que correspondent à deux phénotypes distincts, ils sont liés à une mutation sur le gène PAX 6 qui serait impliqué comme le gène CYP1B1, dans d’autres anomalies du segment antérieur de l’œil, ce gène est situé sur le chromosome 11p13 qui est également le siège de tumeurs malignes urogénitales (néphroblastome, gonadoblastome, ou mélanoblastome) (10, 48).
Les gènes FOX1 et PITX2 sont les gènes majeurs impliqués dans les dysgénésies isolées du segment antérieur, des corrélations génotype–phénotype pouvant être définies selon le type de mutation (63, 64). Cependant, CYP1B1 et PAX6 sont aussi impliqués dans les dysgénésies du segment antérieur, PAX6 étant ceci dit responsable de malformations plus globales de l’œil, étant un gène majeur du développement de l’œil (65, 66).
Selon une étude marocaineétude marocaineétude marocaineétude marocaine, les mutations CYP1B1 sont retrouvées dans 34% des cas de glaucome congénital au Maroc (67). Et selon Hilal (24), la mutation du gène CYP1B1 est responsable de glaucome congénital dans 47,7% des cas, alors que le gène MYOC ne joue qu’un rôle mineur.
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