Au cours des 20 dernières années, les analyses cytogénétiques puis de séquençage ont permis de caractériser les altérations génétiques les plus récurrentes des LAM-M7 et ont révélé une grande hétérogénéité génétique (177–181). Les altérations génétiques observées sont très différentes entre les LAM-M7 adultes et pédiatriques (Figure 22).
Figure 22 : Altérations génétiques entre les LAM-M7 pédiatriques et adultes.
Les mutations associées aux LAM-M7 pédiatriques de novo ne sont pas retrouvées dans les LAM-M7 de l’adulte en dehors des rares mutations du gène GATA1. (Issue de (179)).
Les altérations associées aux LAM-M7 pédiatriques, principalement de novo, sont détaillées ci-dessous.
a/ LAM-M7 associées aux trisomies 21 constitutionnelles
Les enfants avec un syndrome de Down (trisomie 21 constitutionnelle) présentent un
risque 500 fois plus élevé de développer une LAM-M7 que le reste de la population Pour
revues (182,183). Un certain nombre de nouveau-nés (10%) développent une leucémie
transitoire appelée TMD (pour transient myeloid disorder), caractérisée par la présence de mégacaryoblastes immatures. Dans la majorité des cas, cette leucémie transitoire régresse spontanément dans les 3 mois. Cependant 20 à 30% des patients développent une LAM-M7 avant l’âge de 4 ans (182). Le développement leucémique résulte de l’acquisition d’une succession d’évènements oncogéniques.
La leucémie transitoire TMD est associée à des mutations du gène GATA1, ayant lieu in utero, engendrant la formation d’une protéine tronquée de l’extrémité N-terminale, appelée GATA1s (184). Les patients développant une LAM-M7 présentent des mutations additionnelles (moyenne de 5,8 mutations somatiques par patients) affectant des gènes codant pour des intermédiaires de voie de signalisation (47%), des régulateurs épigénétiques (65%) incluant les cohésines, CTCF et les protéines régulant les marques épigénétiques (185).
Les DS-LAM-M7 résultent donc d’une succession d’altérations incluant: 1- une trisomie du chromosome 21, 2- des mutations somatiques du gène GATA1 et 3- l’acquisition de mutations additionnelles (Figure 23). On peut noter que la combinaison de ces trois types d'altérations est retrouvée dans ~10% des LAM-M7 de novo à ceci près que la trisomie 21 est, dans ces cas-là, acquise de façon somatique et non constitutive.
Figure 23 : Développement leucémique des DS-LAM-M7.
L’acquisition de mutations du gène GATA1 in utero chez les enfants présentant une trisomie 21 constitutive (syndrome de Down) conduit au développement d’une leucémie transitoire (TMD) qui régresse de façon spontanée dans la plupart des cas. L’apparition de mutations additionnelles affectant des gènes codant pour des intermédiaires de voie de signalisation (Kinase), des régulateurs épigénétiques (PRC2) ainsi que les cohésines, conduit au développement d’une leucémie aiguë mégacaryoblastique appelée DS-LAM-M7. (Issue de (186)).
Dans l’ensemble, ces patients présentent une meilleure réponse à des doses faibles de
chimiothérapies et un meilleur pronostic que les LAM-M7 de novo (179), pour revue (182).
b/ LAM-M7 de novo
Dans le groupe de LAM7 de novo, la majorité des cas (75%) présente des altérations chromosomiques conduisant à l’expression d’oncogène de fusion (Tableau 2).
- Oncogènes de fusion :
La première anomalie récurrente identifiée à la fin des années 1980 a été une translocation entre le chromosome 1 et 22, visible en cytogénétique classique (188,189). L’âge très jeune des patients et l’observation de cette translocation chez des jumeaux monozygotes suggèrent une apparition in utero (190). Cette translocation code pour une protéine de fusion OTT-MAL impliquant la quasi-totalité des deux protéines prédites (177).
Tableau 2 : Fréquence des altérations génétiques des LAM-M7 de novo.
Fréquence des altérations « drivers » dans une cohorte de LAM-M7 pédiatrique. (Réalisé d’après (179,187)).
Des réarrangements impliquant MLL (également nommé KMT2A) sont retrouvés dans 7 à 17% des cas, alors que la fusion NUP98-KDM5A dans 10 à 15% de LAM-M7 de novo. Ces 2 sous-groupes sont associés à une expression aberrante des gènes homéotiques HOX, dont le gène HOXA9 a été impliqué dans le développement et la maintenance des cellules leucémiques (191).
Le rôle de ces gènes dans le développement leucémique est conforté par la présence de réarrangements impliquant les gènes HOX eux-mêmes associés à leur surexpression dans 15% des LAM-M7 de novo (179).
La fusion ETO2-GLIS2 récemment découverte est présente dans 18 à 27% des LAM-M7 de
BCR-ABL1, MAP2K2-AF10 (178–181,187). Finalement, 10 à 15% des patients ne présentent pas de mutation causale identifiée à ce jour.
- Autres mutations :
En plus des oncogènes de fusion, certains sous-groupes de patients présentent des mutations additionnelles fréquentes (Figure 24).
Figure 24 : Mutations additionnelles des LAM-M7.
Représentation de la fréquence des mutations additionnelles observées dans les différents sous-groupes de LAM-M7.
La trisomie du chromosome 21 est retrouvée dans tous les sous-groupes moléculaires de LAM-M7 avec une fréquence variable de 11% groupe "OTT-MAL") à 100% (sous-groupe "Trisomie 21 acquise"). Plusieurs gènes du chromosome 21 ont été proposés pour jouer un rôle dans le processus de leucémogenèse comme ERG, impliqué dans plusieurs cancers (cancer de la prostate, sarcome d’Ewing, leucémies) et dont la surexpression est
associée à un mauvais pronostic. ERG est un facteur de transcription de la famille ETS ayant un rôle important dans l’établissement de l’hématopoïèse, et nécessaire à la mégacaryopoïèse. Son inactivation dans des lignées cellulaires de LAM-M7 (CMY, Meg-01, tableau 3) impacte la prolifération cellulaire et l’expression de marqueurs mégacaryocytaires (192), alors que sa surexpression dans des modèles murins induit des leucémies aiguës lymphoblastiques ou des leucémies érythro-mégacaryoblastiques (143,192). Ceci suggère que le dosage génique de ERG contribue à la leucémogenèse.
Les mutations GATA1 observées chez les patients DS-LAM-M7 sont aussi retrouvées dans des sous-groupes de LAM-M7 de novo comme le groupe de trisomie 21 acquise (100%), NUP98-KDM5A (22%) et les réarrangements MLL (7%). GATA1 interagit avec RB1 et E2F2 pour inhiber la prolifération et induire la différenciation terminale des progéniteurs érythroïdes (193). De façon intéressante, des mutations inhibitrices de RB1 (délétions, mutations ponctuelles) sont fréquemment retrouvées, notamment dans le groupe NUP98-KDM5A (89%) et des réarrangements HOX (15%). Ces mutations sont mutuellement exclusives avec les mutations GATA1, laissant supposer un rôle de ce complexe dans le développement des LAM-M7.
Les mutations affectant des intermédiaires de voie de signalisation stimulent généralement la survie et la prolifération des cellules. Les gènes JAK (JAK1, 2 et 3), STAT, RAS, MPL sont mutés dans une proportion non négligeable (77% des réarrangements HOX, 50% des réarrangements MLL, et des trisomies 21 acquises, 47% des DS-LAM-M7, 44% du groupe « autres ») des différents groupes de LAM-M7.
Les membres du complexe des cohésines sont affectés par des mutations dans 13% des LAM. L’haploinsuffisance des cohésines induit une augmentation de l’autorenouvellement des progéniteurs, ainsi qu’une altération de l’accessibilité de la chromatine modifiant
l’expression génique Pour revue (194). Dans le groupe des LAM-M7 ces mutations sont