Généralités sur la maladie d’Alzheimer

Principales caractéristiques :

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une neurodégénérescence progressive et irréversible du système nerveux central, se traduisant d’abord par des troubles de la mémoire et pouvant évoluer jusqu'à un stade de démence. Selon la définition de l’OMS : «La démence est un syndrome dans lequel on observe une dégradation de la mémoire, du raisonnement, du comportement et de l’aptitude à réaliser les activités quotidiennes ». Cette neurodégénérescence touche en particulier les fibres cholinergiques du cerveau. Elle est caractérisée par une atrophie du cerveau et un élargissement des ventricules cérébraux visibles par IRM (Duara et al., 2008 ; figure 1). Une des conséquences directes de cette pathologie, en plus de la perte d’autonomie des personnes atteintes, est une baisse de l’espérance de vie. Les patients atteints de MA présentent un taux de mortalité deux fois supérieur à une personne non malade du même âge (source : www.fondation- alzheimer.org).

Epidémiologie :

Dans le monde, 47,5 millions de personnes souffrent de démences et 7,7 millions de nouveaux cas sont établis chaque année. La MA est la cause principale de ces démences dans 60 à 70% des cas (source : www.who.int, chiffres de mars 2015 dans fact sheet N°362 concernant les démences)(Kremer et al., 2011). Dans les pays développés, la prévalence de cette maladie est de 5% des personnes âgées de plus de 65 ans, et de 30% des personnes âgées de plus de 85 ans (source : www.fondation-alzheimer.org). En France, 900 000 personnes seraient atteintes par la MA et des estimations prévoient une augmentation de cette prévalence à 1,3 millions de personnes touchées d’ici 2020. Ceci s’expliquerait notamment par l’augmentation de l’espérance de vie (source : www.inserm.fr).

Il existe des formes héréditaires de la MA qui se déclenchent généralement avant l’âge de 65 ans. Ces formes héréditaires, appelées formes familiales de la MA (ou FAD pour Familial Alzheimer’s Disease) proviennent de mutations génétiques identifiées chez certaines familles dont les membres sont sujets à des formes précoces et sévères de la MA. Ces formes familiales représentent seulement 1,5 à 2% des cas de MA. Par opposition, les formes non héréditaires de la MA sont appelées formes sporadiques (source : www.inserm.fr).

Les principaux symptômes :

La MA se manifeste principalement par une perte progressive de la mémoire des faits récents et une difficulté à retenir de nouvelles informations. Ces troubles mnésiques sont également associés à au moins un des troubles cognitifs suivant (critère du DSM IV) :

- Aphasie (troubles du langage).

6 - Agnosie (difficulté à reconnaître certains objets familiers voire des personnes proches en

l’absence de troubles sensoriels).

- Troubles des fonctions exécutives (difficultés à réaliser certaines tâches cognitives tel que planifier, organiser dans le temps, résoudre des problèmes…).

Les patients atteints de MA présentent également des troubles de l’humeur qui se manifestent généralement par une désocialisation, une perte de motivation (apathie), et fréquemment de l’agressivité…

Le diagnostic :

Il s’établit par des tests cognitifs réalisés suite à des plaintes de troubles de mémoire souvent formulées par le patient. Un questionnement de l’entourage proche du patient sur des changements de son comportement peut être également réalisé. Un examen neurologique (évaluation d’une atrophie cérébrale en IRM) ainsi que la recherche de certains biomarqueurs dans le liquide céphalo- rachidien (LCR) peuvent être réalisés afin de renforcer le diagnostic. Les biomarqueurs évalués dans le LCR obtenu par ponction lombaire, correspondent à des mesures de la concentration en peptide bêta-amyloïde, en protéine Tau totale et en protéine Tau phosphorylée. Des techniques de PET-scan (Positron Emission Tomography) sont actuellement en développement afin de rechercher par imagerie la présence de lésions cérébrales et de mesurer l’activité, via le métabolisme du glucose, des principales zones du cerveau touchées dans la MA (source : www.inserm.fr ; Jack et al., 2013). A ce jour, le seul examen permettant de poser avec certitude le diagnostic de MA, reste l’observation post-mortem des lésions histologiques du cerveau d’un patient (Jaworski et al., 2010).

Les traitements :

Actuellement, les seuls traitements disponibles agissent en rétablissant un équilibre de la concentration de certains neuromédiateurs qui sont altérés dans la MA. Il ne s’agit pas de traitements curatifs car ils n’agissent pas sur les mécanismes de la MA. Ils permettent, en revanche, d’améliorer les performances cognitives des patients. En France, quatre molécules sont disponibles (source : www.francealzheimer.org) : trois agissent sur la baisse d’acétylcholine qui est consécutive à la destruction des fibres cholinergiques (donépézil, galantamine et rivastigmine) et une agit sur l’accumulation de glutamate responsable d’une excitotoxicité (mémantine). Jusqu’à présent, les essais thérapeutiques visant à « corriger » les lésions rencontrées dans la MA ont tous rencontré des échecs lors de leur passage en phase clinique (pour revue : Franco and Cedazo-Minguez, 2014). Les différents facteurs de risques ou facteurs protecteurs :

En dehors des formes familiales de la MA où des mutations génétiques sont responsables de l’apparition de cette pathologie, plusieurs facteurs de risques ont été identifiés. Le principal facteur de risque est l’âge. En effet, cette maladie est relativement rare avant l’âge de 65 ans, puis son incidence augmente de manière exponentielle avec l’âge. Il existe de nombreux autres facteurs de risques identifiés, comme par exemple :

- Le sexe : les femmes ont un risque plus élevé de développer la MA. Ce phénomène serait dépendant des facteurs hormonaux.

- Les risques cardiovasculaires liés à des troubles métaboliques tels que l’obésité, l’hypercholestérolémie et le diabète (Arvanitakis et al., 2004)(Craft, 2009).

Figure 2 : Dessin original des neurofilaments observés par Aloïs Alzheimer (1906).

7 - La dépression chronique, l’apathie, une vie sociale pauvre (Wilson et al., 2006)(Onyike et al.,

2007).

- L’existence de plusieurs cas de MA dans une famille (en dehors des cas de FAD).

- Etre porteur de l’allèle ε4 du gène codant pour l’apolipoprotéine E (APOE) qui est un transporteur du cholestérol et qui participerait à l’élimination du peptide Aβ (Lai et al., 2006). A l’inverse, il existe plusieurs facteurs protecteurs tels que le fait d’avoir une activité cognitive variée et intense ainsi qu’un haut niveau d’éducation. En effet, les activités cognitives participeraient à retarder l’apparition des signes cliniques par des phénomènes de compensation des lésions. C’est la notion de réserve cognitive (Stern, 2009). Un autre exemple de facteur protecteur est d’être porteur de l’allèle ε2 du gène codant pour l’apolipoprotéine E (source : www.alz.org).