Gènes impliqués dans la fonction synaptique

La plupart des synapses du système nerveux sont chimiques et répondent à un stimulus en libérant un neurotransmetteur. De très nombreuses vésicules contenant les neurotransmetteurs sont présentes dans la terminaison présynaptique. Après stimulation, ces vésicules sont transloquées au niveau de la zone active et arrimées à la membrane présynaptique. Cette circulation des vésicules est dépendante des protéines Rab qui sont des GTPases, actives quand elles lient un GTP et inactives quand elles lient un GDP. Puis, en réponse à un influx intracellulaire de calcium, ces vésicules subissent une exocytose qui entraîne la libération du neurotransmetteur dans la fente synaptique.

Un grand nombre de gènes mutés dans ces différents mécanismes sont responsables de DI (tableau 9).

Tableau 9 : exemples de gènes de DI de fonction présynaptique

gène locus fonction signes associés ou syndrome

NRXN1 2p16.3 neurexine, adhésion entre membranes pré et post-synaptiques, interagit avec les neuroligines

TSA, syndrome de tourette

RAB3GAP1 2q21.3 voie rab-gtpase, impliquée dans le trafic des vésicules

syndrome warburg-micro

PRSS12 4q26 neurotrypsine -

STXBP1 9q34.1 1

arrimage des vésicules à la membrane pré-synaptique, interagit avec la syntaxine.

encéphalopathie épileptique, syndrome d'ohtahara

CDH15 16q24. 3

adhésion entre membranes pré et post-synaptiques

-

IL1RAPL1 Xp21 récepteur inhibiteur de l'exocytose -

CASK Xp11.4 kinase calmoduline dépendante impliquée dans l'exocytose (des neurotransmetteurs ou des

récepteurs post-synaptiques).

microcéphalie et atrophie ponto-cérébelleuse et FG syndrome

SYN1 Xp11.2 3

synapsine, se lie aux vésicules pré-synaptiques épilepsie

GDI1 Xq28 voie rab-GTPase, impliquée dans le trafic des vésicules

-

RAB39B Xq28 voie rab-GTPase, impliquée dans le trafic des vésicules

TSA, épilepsie

D'après van Bockoven et al. 2011

La densité post-synaptique est la région intracellulaire (dense en microscopie électronique) immédiatement sous-membranaire, contenant la partie intracytoplasmique des récepteurs des neurotransmetteurs, des canaux ioniques, ainsi que le cytosquelette sous-membranaire. Cette structure est très importante pour la transduction post-synaptique du signal. La DI (ainsi que les TSA) peuvent résulter de la disruption de la transduction du signal, tant pour les neurones excitateurs (glutaminergiques) que pour les neurones inhibiteurs (GABAergiques). La majorité des gènes de DI identifiés, qui sont impliqués dans ce mécanisme physiologique,

sont liés à la liaison post-synaptique du glutamate dont il existe 2 types de récepteur : NMDA et AMPA (tableau 10).

Tableau 10 : exemples de gènes de DI impliqués dans l'organisation de la densité post-synaptique

gène locus fonction signes associés ou syndrome

CNTNAP2 7q36.1 adhésion entre membranes pré et post-synaptiques, interagit avec les contactines

TSA, syndrome de tourette, dysplasie corticale.

SHANK2 11q13.3 association des récepteurs des neurotransmetteurs à d'autres protéines de membrane

TSA

GRIN2B 12p13.2 sous-unité du récepteur NMDA epilepsie

GRIN2A 16p13.2 sous-unité du récepteur NMDA epilepsie

SHANK3 22q13.3 association des récepteurs des neurotransmetteurs à d'autres protéines de membrane

TSA, syndrome de phelan-mc dermid

NLGN4 Xp22.3 neuroligine, adhésion entre membranes pré et post-synaptiques, interagit avec la Neurexine.

TSA

NLGN3 Xp13.1 neuroligine, adhésion entre membranes pré et post-synaptiques, interagit avec la Neurexine.

TSA

DLG3 Xp13.1 guanylate kinase, favorise le regroupement des récepteurs NMDA

-

GRIA3 Xq25 sous-unité du récepteur AMPA -

D'après van Bockoven et al. 2011

La régulation de la densité protéique post-synaptique est très importante pour la plasticité synaptique. Cette régulation peut s'effectuer par 2 mécanismes : d'une part l'action des facteurs de transcription qui augmentent l'expression de certaines protéines, et, d'autre part, la protéolyse entraînant la dégradation de ces protéines, en particulier la protéolyse du système ubiquitine-protéasome, ou protéolyse UPS. Une dysfonction des gènes impliqués dans cette régulation peut avoir pour résultat une DI (tableau 11).

Tableau 11 : exemples de gènes de DI impliqués dans la régulation des protéines postsynaptiques

gène locus fonction signes associés ou syndrome

UBE3A 15q11.2 ubiquitine ligase de la protéolyse UPS syndrome d'Angelman

UBR1 15q15.2 ubiquitine ligase de la protéolyse UPS syndrome de Johanson-Blizzard

HUWE1 Xp11.22 ubiquitine ligase de la protéolyse UPS DI de type Turner

UBE2A Xq24 ubiquitine ligase de la protéolyse UPS TSA

CUL4B Xq24 ubiquitine de la protéolyse UPS petite taille, hypogonadisme

FMR1 Xq27.3 trafic des ARNm entre le noyau et le cytoplasme syndrome de l'X fragile

D'après van Bockoven et al. 2011

L'épine dendritique peut changer de taille et de forme en quelques secondes. Cette importante plasticité, qui résulte de la polymérisation/dépolymérisation rapide des filaments d'actine et de microtubules, dépend de la voie de signalisation Rho-GTPase. Une dysfonction des protéines régulant ces mécanismes peut entraîner une DI (tableau 12).

Tableau 12 : exemples de gènes de DI impliqués dans la dynamique du cytosquelette dendritique.

gène locus fonction signes associés ou syndrome

MEGAP 3p25.3 activation de la voie Rho-GTPase dans la région critique du syndrome 3p-

LIMK1 7q11.23 kinase, inhibition de la dépolymérisation de l'actine, activée par PAK3 et voie Rho-GTPase

dans la région critique de la délétion du syndrome de Williams-Beuren

AP1S2 Xp22.2 adaptine, régulation de la polymérisation de l'actine et de l'endocytose des vésicules

hydrocéphalie, calcifications des noyaux de la base

IQSEC2 Xp11.22 activation de la voie ARF-GTPase, régulation l'endocytose des vésicules

-

FGD1 Xp11.22 activation de la voie Rho-GTPase syndrome d'Aarskog-Scott

OPHN1 Xq12 activation de la voie Rho-GTPase hypoplasie cérébelleuse

PAK3 Xq22.3 kinase, liaison entre les Rho-GTPase et le cytosquelette, activation de LIMK1

-

OCRL1 Xq25 activation de la voie Rho-GTPase syndrome de Lowe

ARHGEF6 Xq26.3 activation de la voie Rho-GTPase -

D'après van Bockoven et al. 2011