Liste des tableaux
II- L’argent, formes d’utilisations,
2.2 Formes d’utilisation de l’argent en thérapeutique :
• Caixas com 4 cápsulas e 70 gastro-resistentes de 90 mg.
PROZEN (Lab. Teuto Brasileiro)
• Caixas com 14 e 28 cápsulas de 20 mg.
PSIQUIAL (Lab. Merck)
• Caixas com 14 e 28 comprimidos de 20 mg.
VEROTINA (Lab. Libbs)
• Caixas com 14 e 28 comprimidos sulcados de 20 mg;
• frasco com 20 mL.
VEROTINA S (Lab. Libbs)
• Caixas com 2 ou 4 cápsulas gastro-resistentes de 90 mg.
FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
A fluoxetina é um antidepressivo inibidor da re- captação da serotonina. É bem-absorvida após a administração oral e a biodisponibilidade varia de 72 a 90% dependendo do grau de absorção e do metabolismo de primeira passagem. A inges- tão associada à comida pode diminuir a velocida- de de absorção, mas não a quantidade. O pico da concentração plasmática ocorre de 4 a 8 horas após a administração. Liga-se às proteínas plas- máticas (94,5%) e é metabolizada em nível hepáti-
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co dando origem, por desmetilação, à norfluoxe- tina, entre outros metabólitos. Existe uma notável variação individual na eliminação. Cerca de 60% de uma dose única é excretada na urina em 35 dias e 12% nas fezes em 28 dias.1,2
Após uma única dose oral, a meia-vida da fluoxe- tina é de 1 a 3 dias, e a da norfluoxetina é de 6 a 14 dias. Esses valores parecem aumentar após o uso prolongado: 8 e 19,3 dias em um estudo e 4,7 e 16,7 em um outro. Insuficiência renal parece não afetar a meia-vida da fluoxetina e de seu meta- bólito ativo – a norfluoxetina. A droga não é removida de forma substancial pela diálise. A meia- vida também está aumentada em 25% para a fluo- xetina e em 35% para a norfluoxetina em indiví- duos idosos, provavelmente em razão de uma diminuição da atividade de enzimas hepáticas (CYP 2C19).3
A fluoxetina é uma potente inibidora da CYP450 2D6 e discreta do 3A3/4, o que faz com que apre- sente um perfil bastante amplo de interações. Como também é substrato para essas enzimas, acaba inibindo seu próprio metabolismo e o de muitas drogas que utilizam essas vias de meta- bolização, como, por exemplo, os antidepressivos tricíclicos e a fenitoína. Como conseqüência, os níveis séricos continuam se elevando ao longo das primeiras semanas de uso até atingir o equilíbrio plasmático.2 O estado de equilíbrio da fluoxetina,
como o do seu principal metabólito, a norfluoxe- tina é atingido em 2 a 4 semanas. Em função de sua meia-vida longa, a síndrome de retirada é rara, podendo ser suspensa de forma abrupta se neces- sário.
A eficácia e a tolerabilidade da fluoxetina no trata- mento da depressão foram verificadas em vários ensaios clínicos sendo, na atualidade, um dos an- tidepressivos mais utilizados nessa condição.4 As
doses usuais variam de 20 a 40 mg/dia. Recomen- da-se iniciar com 20 mg ao dia, que pode ser uma dose eficaz. As formulações com revestimento, para absorção entérica lenta, podem ser utilizadas na dose de 1 cápsula semanal; aparentemente, a eficácia é semelhante à das apresentações para uso diário. Deve-se evitar usá-la em pacientes com depressão bipolar, dando-se preferência a ISRSs de meia-vida menor. Mais da metade dos pacien- tes deprimidos, que respondem à fluoxetina na oitava semana, apresentam alguma resposta de- pois da segunda semana de uso. Entretanto, 75% começam a apresentar resposta somente após a quarta semana de uso. Se até a sexta semana não houver nenhuma resposta, é muito provável que ela não ocorra.5 A fluoxetina em doses de 20 mg
por dia foi eficaz no tratamento da depressão em crianças em 2 estudos randomizados controlados com placebo.6
Foi verificada ainda a eficácia da fluoxetina no tratamento da depressão atípica e da distimia. Na depressão atípica, a eficácia foi semelhante à da imipramina embora melhor tolerada.7 Na dis-
timia, aparentemente é necessária uma dose míni- ma de 40 mg/dia, e a resposta em geral é mais demorada, podendo levar até 6 meses.8
A fluoxetina foi aprovada pelo FDA para uso no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo. Nesse transtorno, as doses eficazes são mais eleva- das do que as usuais para tratamento da depres- são: variam de 40 a 60 mg/dia, podendo-se utilizar até 80 mg/dia. Seus efeitos podem demorar até 12 semanas para se manifestar.9,10 Sua eficácia e
tolerabilidade no tratamento do TOC em crianças também foram comprovadas. As doses utilizadas variaram de 20 a 60 mg/dia.11
O FDA também aprovou a fluoxetina para uso no tratamento da bulimia nervosa. Em um primeiro estudo, as doses eficazes para adultos foram de 60 mg/dia. A fluoxetina também foi eficaz em pre- venir episódios do comer compulsivo, durante o período de 52 semanas, tanto em pacientes por- tadores de bulimia nervosa, como em não porta- dores. Doses de até 80 mg foram utilizadas.12,13
A fluoxetina foi eficaz na redução dos ataques e dos demais sintomas do pânico, especialmente na dose de 20 mg/dia.14 No tratamento desse
transtorno, recomenda-se iniciar com 5 mg/dia para prevenir o aparecimento de inquietude e an- siedade, comuns no início do uso, e aumentar lentamente até chegar a 20 mg/dia. A eficácia da fluoxetina foi verificada também na terapia de manutenção para a prevenção das crises de pâni- co no período de dois anos após um tratamento agudo eficaz. Verificou-se ainda que doses sema- nais de 10 a 60 mg/dia são eficazes em manter os pacientes livres dos sintomas por períodos su- periores a dois anos.
A fluoxetina vem sendo ainda testada em uma série de outros quadros, como no transtorno do corpo dismórfico,14 no estresse pós-traumático,16
na fobia social, nos transtornos de impulsos, situa- ções nas quais pode ser utilizada como coadjuvan- te à terapia cognitivo-comportamental. Também vem sendo empregada para tratamento dos sinto- mas físicos na disforia pré-menstrual.
Como regra, deve-se evitar a administração de doses superiores a 80 mg. Utilizar doses menores
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em pacientes com doença hepática, naqueles com algum grau de insuficiência renal ou em idosos. Administrar durante ou logo após as refeições pa- ra evitar irritação gástrica, em dose única. Preferir para evitar insônia, embora eventualmente possa provocar sonolência. Nesses casos, pode ser utili- zada à noite.
As formulações para liberação lenta entérica, com a administração de uma cápsula semanal, em princípio produzem menos efeitos colaterais di- gestivos e podem ser interessantes para o uso pro- longado nos tratamentos de manutenção. Para utilização dessa apresentação, interrompe-se a fluoxetina (20mg) e inicia-se a fórmula de libera- ção lenta semanal 1 a 7 dias depois: idealmente no terceiro dia.
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
A fluoxetina é um antidepressivo inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS). No entanto, além desse efeito, existe uma seqüência de outras ações, talvez as verdadeiras responsáveis pelo efeito antidepressivo, que convém destacar. Quando um ISRS é administrado, o efeito imedia- to é o bloqueio da bomba de recaptação da sero- tonina. Essa ação causa o aumento súbito da se- rotonina predominantemente nas áreas somato- dendríticas (fenda sináptica em torno dos den- dritos do corpo celular) e, com isso, a maior dispo- nibilidade de serotonina para determinados re- ceptores 5HT e em determinadas regiões do cére- bro. Essa maior disponibilidade imediata de se- rotonina seria a responsável pelos efeitos colate- rais. Entretanto, nos terminais axônicos, onde pre- sumivelmente a serotonina é necessária para exer- cer sua ação terapêutica, ela é mais tardia. Se o ISRS é administrado cronicamente, o aumen- to sustentado de serotonina na área somatoden- drítica causa uma dessensibilização dos auto-re- ceptores 5HT1A dessa área (down regulation). Em função da sua dessensibilização, não detectam as altas quantidades de serotonina existentes nes- sa área e enviam uma mensagem para os termi- nais axônicos liberarem mais serotonina na fenda sináptica, desinibindo a neurotransmissão sero- tonérgica. Essa ativação é tardia quando compa- rada ao aumento de serotonina nas áreas soma- todendríticas dos neurônios serotonérgicos. Esse atraso é o resultado do tempo que leva para a dessensibilização dos auto-receptores serotonér- gicos 5HT1A e para a desinibição do fluxo de im-
pulsos neuronais nos neurônios serotonérgicos. Esse tempo despendido pode ser o responsável pela ação terapêutica não imediata dos ISRSs. Em resumo: após os ISRSs terem 1) bloqueado a bomba de recaptação de serotonina, 2) aumenta- do a serotonina na área somatodendrítica, 3) des- sensibilizado os auto-receptores 5HT1A, 4) desi- nibido o fluxo de impulsos neuronais, e 5) aumen- tado a liberação de serotonina nos terminais axô- nicos, o passo final é 6) a dessensibilização dos receptores serotonérgicos pós-sinápticos. Essa dessensibilização pode contribuir tanto para a ação terapêutica dos ISRSs como para o desenvol- vimento de tolerância a estes medicamentos.18
A fluoxetina não bloqueia a recaptação da NE e da DA. Aparentemente não tem afinidade pelos receptores muscarínicos (colinérgicos), histamí- nicos (H1), α-1-adrenérgicos, 5HT1 e 5HT2,o que explica a menor incidência de efeitos colaterais. Não possui ação sobre a MAO. Parece causar al- gum bloqueio dopaminérgico e de dessensibili- zação dos receptores 5HT1 e 5HT2. Tanto a fluo- xetina como a norfluoxetina exercem ações seme- lhantes. Por seus efeitos serotonérgicos, causa di- minuição do apetite e do sono, além de disfun- ções sexuais. Não produz nenhum efeito mensu- rável sobre o eletrocardiograma.
A fluoxetina altera o padrão de sono, levando a um aumento de fase 1 e da latência para o perío- do REM e a diminuição do tempo total de sono REM.
REAÇÕES ADVERSAS
E EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: anorexia, ansiedade, cefaléia, diar-
réia, diminuição do apetite, fadiga, inquietude, dor abdominal, insônia, náuseas, nervosismo, se- dação, sonolência, tonturas.
Menos comuns: acatisia, acne, agitação, agressi-
vidade, agudização de glaucoma, alergia, alope- cia, alteração da função hepática, alteração do paladar, amenorréia, anemia, angina pectoris, an- gioedema, anorgasmia, apatia, anestesia genital, artralgia, arritmia, astenia, ataxia, aumento do apetite, boca seca, bocejos, bradicardia, broncoes- pasmo, bronquite, bruxismo, calafrios, calorões, ciclagem rápida, cólica abdominal, congestão na- sal, constipação, convulsão, crises hipertensivas, déficit de atenção, delírios paranóides, diminuição da libido, discinesia, dismenorréia, dispnéia, disto- nia, distúrbios da coagulação, dor epigástrica, dor
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nas costas, dor muscular, dor nas articulações, edema, ejaculação retardada, engurgitamento cli- toriano, epistaxe, eritema multiforme, excitação, faringite, febre, fezes amolecidas, fibrilação atrial, flatulência, fotossensibilidade, fraqueza, gaguei- ra, ganho de peso, gastrite, infecção urinária, her- pes simples, hipoglicemia, hiponatremia, hipoten- são, hipotireoidismo, ideação suicida, impotência, indiferença, indução à gagueira, irritabilidade, la- bilidade emocional, leucocitose, linfadenopatia, menstruação dolorosa, mania, mialgia, micção freqüente, midríase, mioclonia, orgasmo espontâ- neo, palpitações, parkinsonismo, pele seca, perda de peso, queda de cabelo, pesadelos, poliúria, proteinúria, prurido, rash cutâneo, rinite, sedação, síncope, síndrome da secreção inapropriada do ADH, síndrome do lobo frontal (apatia, indiferen- ça, desatenção), síndrome extrapiramidal, síndro- me serotonérgica (inquietude, tremores, sudorese, mioclonia, agressividade, mudanças de humor, ca- lafrios), sonhos vívidos, taquicardia, tremores finos, urticária, vasculites, virada maníaca, vômitos.
INDICAÇÕES
Evidências consistentes de eficácia: • depressão maior (FDA);4-7
• distimia8
• transtorno obsessivo-compulsivo (FDA);9-11
• bulimia nervosa (FDA);12,13
• transtorno do pânico;14
• transtorno do corpo dismórfico;15
• transtorno de estresse pós-traumático;16,17
• fase depressiva do transtorno bipolar (embora efetiva, a preferência é por um ISRS com meia- vida menor – sertralina, paroxetina ou citalo- pram, pois, em caso de virada maníaca, é mais rápida a retirada, ou ainda a bupropriona). Evidências incompletas:
• fobia social;
• síndrome de tensão pré-menstrual; • tricotilomania;
• comportamento agressivo em pacientes com transtorno da personalidade borderline; • disforia da fase lútea tardia;
• enurese noturna; • ejaculação precoce;
• comportamentos auto-mutilatórios.
CONTRA-INDICAÇÕES
Absolutas
• Pacientes com hipersensibilidade ao fármaco.
Relativas
• Indisposição gastrintestinal;
• pacientes que utilizam múltiplas drogas; • associação com IMAOs.
INTOXICAÇÃO
Sintomas: náuseas, vômitos, agitação, inquietude, hipomania, insônia, tremor e convulsões. Foram relatados casos de uso de doses acima de 3 g/dia sem conseqüências maiores. Óbitos ocorreram pe- la associação da fluoxetina com outras drogas.
Manejo
• Manter as vias aéreas desobstruídas e em fun- cionamento.
• Garantir ventilação e oxigenação adequadas. • Provocar vômitos ou realizar lavagem gástrica. • Usar carvão ativado associado a sorbitol. • Monitorar os sinais vitais.
• Convulsões que não cedem espontaneamente podem responder ao diazepam.
• Diurese forçada ou diálise são de utilidade du- vidosa.
Obs.: Não há antídoto para a fluoxetina.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Gravidez e lactação
A fluoxetina é um dos fármacos de escolha quando for indispensável o uso de um antide- pressivo no primeiro trimestre de gestação. Não há comprovação de uma incidência maior de te- ratogênese ou de outros problemas em grávidas que utilizaram a fluoxetina do que na população em geral. Aproximadamente 1.900 casos de expo- sição à fluoxetina no primeiro trimestre de gesta- ção foram estudados pelo fabricante, e não foi encontrado aumento do risco de malformações. Um estudo com 128 mulheres que utilizaram fluo- xetina no primeiro trimestre concluiu que o uso da fluoxetina nesse período não representou ne- nhum risco de malformações, embora aparente- mente tenha apresentado um leve aumento de abortos espontâneos semelhante ao grupo que
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utilizou tricíclicos.20 Uma revisão e uma metanálise
recentes concluíram que o uso de fluoxetina no primeiro trimestre não está associado com ne- nhum efeito teratogênico mensurável. Concluiu ainda que o desenvolvimento do feto das mães que estavam tomando fluoxetina ou tricíclicos foi idêntico ao dos fetos cujas mães estavam toman- do placebo.20,21
É sempre importante avaliar a relação risco/bene- fício de seu uso nessas condições, pois estudos mostram que gestantes deprimidas apresentam uma tendência aumentada a terem os bebês com malformações congênitas e complicações perina- tais. De qualquer forma, é de bom senso inter- rompê-la, se possível no primeiro trimestre e a partir do 9o mês de gestação, neste último caso
em razão de sua metabolização lenta. Há contro- vérsias sobre o uso da fluoxetina no final da gravi- dez. Um estudo prospectivo com mães que utiliza- ram fluoxetina no terceiro trimestre da gravidez não observou complicações no pós-parto;23 um
outro, entretanto, observou que mulheres que uti- lizaram fluoxetina no terceiro trimestre da gesta- ção apresentaram um risco aumentado para com- plicações perinatais.22 É bom lembrar ainda o risco
de síndrome serotonérgica à qual o bebê pode ficar exposto se a mãe utiliza a fluoxetina no final da gravidez. Bebês expostos à fluoxetina nesse período da gravidez apresentaram escores de sin- tomas serotonérgicos 4 vezes mais elevados do que os controles aos 4 dias de vida.23
Não foi observado nenhum tipo de complicação no desenvolvimento neuropsicomotor associado com esse fármaco.
A fluoxetina aparece em doses baixas (cerca de 1/4 da sérica) no leite materno e é considerada segura na amamentação. Reações adversas, como cólicas, irritabilidade, diarréia, vômitos e diminui- ção do tempo de sono, foram observadas em be- bês amamentados por mães que estavam usando fluoxetina. Um estudo recente, coletando 177 amostras de 10 crianças que estavam sendo ama- mentadas, calculou que, em média, a criança re- ceberia um total de 120 mg de fluoxetina durante um ano de amamentação.24 Embora sejam neces-
sárias mais pesquisas nessa área, no momento os estudos de caso não trazem evidências que sugiram a descontinuação da amamentação para mães que estejam em uso de doses terapêuticas de fluoxetina.
Bebês prematuros ou com hiperbilirrubinemia apresentam maior risco de apresentar efeitos ad- versos devido ao fato de o metabolismo das dro-
gas ser ainda deficitário, acarretando acúmulo destas e ao conseqüente acúmulo destas. Uma vez definido que um antidepressivo seria apropria- do durante o aleitamento, essa proposta deve ser apresentada à mãe (e idealmente ao pai) com uma discussão do risco-benefício, sendo que ela deve decidir com base em seus valores. Nunca deve haver o reasseguramento da dupla de que os an- tidepressivos são absolutamente seguros durante o aleitamento (Categoria B do FDA).
Crianças
A eficácia e a tolerabilidade da fluoxetina têm sido estabelecidas para uso em crianças e adolescentes no tratamento da depressão maior, do transtorno obsessivo-compulsivo e de outros transtornos de ansiedade. Tem sido ainda utilizada no tratamento de transtornos de impulsos, entre outros quadros, com boa tolerabilidade. Os estudos referem ativa- ção comportamental, inquietude, cefaléia, sinto- mas gastrintestinais, agitação e insônia como as reações adversas mais freqüentes. Como precau- ção, deve-se iniciar com doses baixas, lembrando que sua eliminação é muito lenta e que ela pode interferir com o metabolismo de muitos outros fármacos. Aparentemente, os ISRSs são vantajosos em relação aos ADT.6,11
Idosos
A fluoxetina pode causar perda de peso. Idosos com mais de 75 anos e com doenças físicas são particularmente vulneráveis a esse efeito. Pode ocorrer maior secreção do hormônio anti- diurético em idosos que utilizam fluoxetina, sendo interessante um controle dos níveis séricos de só- dio. Os idosos têm ainda uma perda maior de neurônios dopaminérgicos, sendo particularmen- te sensíveis às interações da fluoxetina com o lítio e os neurolépticos (tremores, sintomas extrapira- midais).
Há um relato de caso em que uma paciente idosa, com angina estável leve, logo após iniciar trata- mento com fluoxetina, desenvolveu fibrilação atrial e bradicardia. Os sintomas desapareceram com a retirada do fármaco.
Deve-se lembrar ainda que a fluoxetina apresenta complexas interações com outros fármacos, na medida em que inibe acentuadamente algumas famílias de citocromos, o que deve ser levado em conta quando o paciente está utilizando outros fármacos concomitantemente.
Em idosos, o metabolismo da fluoxetina é menor, e seus níveis séricos tendem a ser mais elevados do que em indivíduos jovens com doses semelhan-
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tes. Por essa razão, devem-se utilizar doses meno- res, começando com 10 mg/dia.
LABORATÓRIO
Não ficou comprovado que, na dosagem diária de 20 a 60 mg, exista relação entre os níveis séri- cos e a resposta clínica. Há quem recomende man- ter os níveis séricos entre 200 a 500 μg/mL. Con- centrações de fluoxetina e norfluoxetina acima desses valores estariam associadas a respostas me- nos eficazes. Um estudo mais recente concluiu, entretanto, que as concentrações plasmáticas de fluoxetina e norfluoxetina não parecem estar asso- ciadas com os resultados clínicos, e não deveriam ser utilizadas para tomada de decisão em relação ao tratamento.
PRECAUÇÕES
1. Como pode ocorrer aumento de ansiedade, especialmente em pacientes com transtorno do pânico, pode-se associar benzodiazepíni- cos nas fases iniciais do tratamento. 2. Administrar durante ou logo após as refeições. 3. Evitar o uso concomitante com IMAO tradi-
cional.
4. Cerca de 4% dos pacientes desenvolvem rash cutâneo ou urticária, eventualmente graves. Um terço desses pacientes desenvolvem, co- mo conseqüência, febre, leucocitose, artral- gias, edema, desconforto respiratório, linfa- denopatia, proteinúria e elevação das tran- saminases. Muitos melhoram com a simples interrupção da fluoxetina, enquanto outros necessitam do uso de esteróides ou anti-his- tamínicos.
5. Evitar o uso concomitante de álcool. 6. Em pacientes com outras doenças, ficar aten-
to aos demais medicamentos que estejam sendo utilizados e verificar as possíveis inte- rações.
7. Casos de delirium foram relatados, associa- dos com níveis séricos muito elevados de fluoxetina e norfluoxetina. Em pacientes com deficiência hepática isso sempre pode ocor- rer.
8. Deve-se evitar o uso concomitante de ECT. Há relatos de aumento da duração das con- vulsões.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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4. Bech P, Cialdella P, Haugh MC, Birkett MA, Hours A, Boissel JP, Tollefson GD. Meta-analysis of randomised controlled trials of fluoxetine v. placebo and tricyclic antidepressants in the short-term treatment of major depression.Br J Psychiatry 2000;176:421-8.
5. Nierenberg AA, Farabaugh AH, Alpert JE, Gordon J, Worthington JJ, Rosenbaum JF, Fava M.Timing of onset of