LA DYSFONCTION ENDOTHLIALE DANS LA POLYKYSTOSE RNALE
3. Apport des modles animaux de PKRAD la comprhension de la dysfonction endothliale
3.2 Fonctions des polycystines vasculaire chez la souris adulte 1 Fonctions des polycystines des cellules endothliales
3.2.1.1 Polycystine 1
Comme les cellules pithliales rnales, les cellules endothliales qui tapissent la paroi interne des vaisseaux rpondent aux forces de cisaillement. Le flux sanguin (force de cisaillement latrale) active lÕendothlium en induisant une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium suivie de la production de NO, qui induit une vasodilatation. CÕest la mcanotransduction : la transformation dÕun message mcanique en un message chimique. Les cils primaires des cellules endothliales sont galement impliqus dans la perception du flux sanguin. En effet, les cellules endothliales issues de souris invalides pour Ift88 (protine indispensable la structure du cil primaire) nÕont pas de cil primaire et ne peuvent pas rpondre au flux sanguin.
Une altration de la relaxation endothlium-dpendante a t mise en vidence dans des cellules dÕaortes de souris KO pour Pkd1 via un dfaut de scrtion du NO endothlial, corrl une diminution de lÕactivit de la NO synthase dpendante du calcium. Cependant, ces cellules sont actives par lÕactylcholine, dmontrant lÕaltration slective de la mcanotransduction. De plus, quand des cellules endothliales normales sont places pendant 30 minutes dans des conditions de fortes forces de cisaillement, elles deviennent insensibles aux augmentations ultrieures de flux. Dans ces conditions de cisaillement chronique les polycystines 1 deviennent tronques et la quasi totalit des polycystines 1 fonctionnelles est perdue, indiquant nouveau un rle cl des polycystine 1 dans la mcanosensation de lÕendothlium (136).
3.2.1.2 Polycystine 2
LÕquipe de Nauli a montr que les polycystines 2 taient galement localises dans le cil primaire des cellules endothliales.
LÕaugmentation de la concentration du calcium intracellulaire et la scrtion de NO, induites par le flux, taient altres dans les cellules endothliales issues de souris KO pour Pkd2. En revanche, les cellules endothliales issues de souris KO htrozygotes pour Pkd2 (+/-) rpondent au flux, ce qui suggre que le phnotype vasculaire de la PKRAD implique un mcanisme en 2 coups avec une mutation germinale et une mutation somatique comme cela a t propos pour la kystogense (137).
Bien que ces rsultats indiquent un rle direct des polycystines 2 dans la mcanosensation des cellules endothliales, leur fonctionnement en tant que canal calcique dans le rticulum endoplasmique pourrait galement contribuer cette rponse hmodynamique.
Ensemble, ces donnes indiquent que les forces de cisaillement induites par le flux sanguin sont captes par le complexe polycystine 1/polycystine 2 dans le cil primaire endothlial et transformes en un signal chimique, un influx de calcium, qui ensuite induit la scrtion de NO et la vasodilatation.
3.2.2 Fonctions des polycystines des cellules musculaires lisses vasculaires
Les polycystines sont abondement exprimes dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Les myocytes artriels rpondent la pression perpendiculaire qui sÕexerce sur la paroi vasculaire. Une augmentation de la pression intraluminale entraine une dpolarisation gradue des cellules musculaires lisses vasculaires, qui est lie lÕouverture des canaux activs par lÕtirement (Stretch-Activated ion channels, SACs). Ce processus est suivi par lÕouverture de canaux calciques voltage dpendants, ce qui induit une augmentation des concentrations de calcium intracellulaire et une constriction du myocyte galement connu sous le nom de tonus myognique ou rponse de Bayliss (138).
Dans les cellules musculaires lisses vasculaires htrozygotes Pkd2 +/- il est constat une altration de lÕhomostasie intracellulaire du calcium avec une diminution des taux de calcium intracellulaire total et du rticulum sarcoplasmique ce qui pourrait induire des dysfonctionnements cellulaires (139).
Ces perturbations de la signalisation calcique se traduisent par une augmentation de la ractivit vasculaire et une hypertension chez la souris haploinsuffisante pour Pkd1 ou Pkd2 aprs stimulation par KCl ou phnylphrine (140,141).
La relation entre les canaux activs par lÕtirement (SACs) et les polycystine 1 et 2 dans les myocytes artriels a rcemment t clarifie par une quipe franaise, permettant de mieux comprendre par quels mcanismes les polycystines sont impliques dans la rgulation du tonus myognique (142).
En effet, lÕquipe de Eric Honor a dmontr que les polycystines 2 inhibent les SACs dans une grande varit de cellules, incluant les myocytes vasculaires et les cellules rnales pithliales. Cet effet spcifique ne survient pas avec dÕautres canaux TRP tels que TRPC6 ou TRPV4, et est, neutralis par la co-expression de la polycystine 1, indiquant que cÕest le ratio polycystine 1/polycystine 2 qui rgule lÕouverture des SACs. De plus, la dltion de Pkd1 dans les cellules musculaires lisses rduit lÕactivit des SAC et le tonus myognique artriel. A lÕinverse, en supprimant Pkd2 dans des artres dficientes en Pkd1 on restaure lÕouverture des SACs et la rponse myognique.
cortex cellulaire en faisant des Ç cross linking È entre diffrents filaments dÕactine adjacents. En consquence, une augmentation localise de la filamine A pourrait causer une accumulation dÕactine Ç cross linke È dans le cortex cellulaire et rduire lÕactivit des SACs. La localisation intracellulaire de la polycystine 2 ne semble pas affecter sa capacit inhiber les SACs, puisque la fois la forme sauvage de la protine (qui est retrouve surtout dans le rticulum endoplasmique), et la forme mutante Delta742 (qui ne possde pas le signal de rtention dans le rticulum endoplasmique et qui est donc situe sur la membrane plasmique de la cellule) ont des fonctions inhibitrices.
Il reste dterminer si les altrations dans lÕactivit des SAC sont impliques dans les dfauts artriels associs la PKRAD (anvrysmes intra crbraux, dissection aortique É). Une perte du tonus myognique pourrait contribuer la formation des anvrysmes.
Figure 31 : Illustration du rle de TRPP1 et TRPP2 dans la rgulation de
lÕouverture des SACs. DÕaprs Sharif- Naeini et al (142).