Hypertension artérielle et polykystose rénale autosomique dominante

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Hypertension artérielle et polykystose rénale

autosomique dominante

Aurélien Lorthioir

To cite this version:

Aurélien Lorthioir. Hypertension artérielle et polykystose rénale autosomique dominante. Médecine humaine et pathologie. 2012. �dumas-00745983�

FACULTƒ MIXTE DE MƒDECINE ET DE PHARMACIE DE ROUEN

ANNEE 2012 N¡

THéSE POUR LE

DOCTORAT EN MƒDECINE

(Dipl™me dՎtat)

PAR

AurŽlien LORTHIOIR

NŽ le 19 Septembre 1982 ˆ Paris XIII

me

PRESENTƒE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 16 OCTOBRE 2012

HYPERTENSION ARTƒRIELLE ET

POLYKYSTOSE RƒNALE

1 !""##$%"&'#()&*!&(#$$+,--$.$+,-+$

%/0/(/$1#$2#1#3&"#.45!(2!3&#$1#$(6%#"$

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M. FrŽdŽric A NSE L M E HCN Cardiologie

M. Bruno B A C H Y HCN Chirurgie pŽdiatrique

M. Fabrice B A U E R HCN Cardiologie

Mme Soumeya B E K R I HCN Biochimie et Biologie MolŽculaire

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M. Eric B E R C O F F HB MŽdecine interne (gŽriatrie)

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M. Jean-Franois C A I L L A R D HCN MŽdecine et santŽ au Travail

M. Franois C A R O N HCN Maladies infectieuses et tropicales

2

M. Pierre C Z E R N I C H O W HCH EpidŽmiologie, Žconomie de la santŽ M. Jean - Nicolas D A C H E R HCN Radiologie et Imagerie MŽdicale

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Mme Danile D E H ESD I N HCN Oto-Rhino-Laryngologie

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M. Jean D O U C E T HB ThŽrapeutique/MŽdecine ! Interne - GŽriatrie.

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M. Philippe D U C R O T T E HCN HŽpato ! Gastro - EntŽrologie

M. Frank D UJ A R D I N HCN Chirurgie OrthopŽdique - Traumatologique

M. Fabrice D UP A R C HCN Anatomie - Chirurgie OrthopŽdique et Traumatologique

M. Bertrand D U R E U I L HCN AnesthŽsiologie et rŽanimation chirurgicale Mle HŽlne E L T C H A N I N O F F HCN Cardiologie

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M. Jean-Marc K U H N HB Endocrinologie et maladies mŽtaboliques

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M. Bertrand M A C E HCN Histologie, embryologie, cytogŽnŽtique

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M. Vincent C O M P E R E HCN AnesthŽsiologie et rŽanimation chirurgicale M. Manuel E T I E N N E HCN Maladies infectieuses et tropicales

M. Guillaume G O U R C E R O L HCN Physiologie

Mme Catherine H A AS-H U BSC H E R HCN AnesthŽsie - RŽanimation chirurgicale

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M. Jean-Franois M E N A R D HCN Biophysique

Mme Muriel Q U I L L A R D HCN Biochimie et Biologie molŽculaire

M. Vincent R I C H A R D UFR Pharmacologie

M. Francis R O USSE L HCN Histologie, embryologie, cytogŽnŽtique Mme Pascale SA U G I E R-V E B E R HCN GŽnŽtique

Mme Anne-Claire T O B E N AS-D UJ A R D I N HCN Anatomie

5

PR O F E SS E U R A G R E G E O U C E R T I F I E

Mme Dominique L A N I E Z UFR Anglais

6

I I - P H A R M A C I E PR O F ESSE U RS

M. Thierry B ESSO N Chimie ThŽrapeutique

M. Jean-Jacques B O N N E T Pharmacologie

M. Roland C A PR O N (PU-PH) Biophysique M. Jean C OST E N T I N (PU-PH) Pharmacologie

Mme Isabelle D U B US Biochimie

M. Lo•c F A V E N N E C (PU-PH) Parasitologie

M. Michel G U E R B E T Toxicologie

M. Olivier L A F O N T Chimie organique

Mme Isabelle L E R O U X Physiologie

Mme Elisabeth SE G U I N Pharmacognosie

M. Marc V ASSE (PU-PH) HŽmatologie

M Jean-Marie V A U G E O IS (Délégation C N RS) Pharmacologie

M. Philippe V E R I T E Chimie analytique

M A I T R ES D E C O N F E R E N C ES

Mle CŽcile B A R B O T Chimie GŽnŽrale et MinŽrale

Mme Dominique B O U C H E R Pharmacologie

M. FrŽdŽric B O U N O U R E Pharmacie GalŽnique Mme Martine P EST E L-C A R O N Microbiologie

M. Abdeslam C H A G R A O U I Physiologie

M. Jean C H AST A N G BiomathŽmatiques

Mme Marie Catherine C O N C E-C H E M T O B LŽgislation pharmaceutique et Žconomie de la santŽ

Mme Elizabeth C H OSSO N Botanique

Mle CŽcile C O R B I E R E Biochimie

M. Eric D I T T M A R Biophysique

7

M. Gilles G A R G A L A (MCU-PH) Parasitologie

Mme Najla G H A R B I Chimie analytique

Mle Marie-Laure G R O U L T Botanique

M. HervŽ H U E Biophysique et MathŽmatiques

Mme Hong L U Biologie

Mme Sabine M E N A G E R Chimie organique

Mme Christelle M O N T E I L Toxicologie

M. Paul M U L D E R Sciences du mŽdicament

M. Mohamed S K I B A Pharmacie GalŽnique

Mme Malika S K I B A Pharmacie GalŽnique

Mme Christine T H A R ASSE Chimie thŽrapeutique M. RŽmi V A R I N (MCU-PH) Pharmacie Hospitalire

M. FrŽdŽric Z I E G L E R Biochimie

PR O F ESSE U R ASSO C I E

M. Jean-Pierre G O U L L E Toxicologie

M A I T R E D E C O N F E R E N C E ASSO C I E

Mme Sandrine P A N C H O U Pharmacie Officinale

PR O F ESSE U R A G R E G E O U C E R T I F I E

Mme Anne-Marie A N Z E L L O T T I Anglais

A T T A C H E T E M P O R A I R E !"#$%#&'$#(#$) E T D E R E C H E R C H E M. BŽrŽnice C O Q U E R E L Chimie Analytique

M. Johann P E L T I E R Microbiologie

C H E F D ES SE R V I C ES A D M I N IST R A T I FS : Mme VŽronique DELAFONTAINE

8

I I I ! M E D E C IN E G E N E R A L E PR O F E SS E U RS

M. Jean-Loup H E R M I L UFR MŽdecine gŽnŽrale

PR O F E SS E U RS A SS O C I E S A M I- T E M PS :

M. Pierre F A I NSI L B E R UFR MŽdecine gŽnŽrale

M. Alain M E R C I E R UFR MŽdecine gŽnŽrale

M. Philippe N G U Y E N T H A N H UFR MŽdecine gŽnŽrale

M A I T R E D E C O N F E R E N C E S A SS O C I E A M I- T E M PS :

M Emmanuel L E F E B V R E UFR MŽdecine gŽnŽrale

Mme Elisabeth M A U V I A R D UFR MŽdecine gŽnŽrale

9

L IS T E D E S R E SP O NS A B L E S D E D IS C I P L I N E

Melle CŽcile B A R B O T Chimie GŽnŽrale et MinŽrale

M. Thierry B ESSO N Chimie thŽrapeutique

M. Roland C A PR O N Biophysique

M Jean C H AST A N G MathŽmatiques

Mme Marie-Catherine C O N C E-C H E M T O B LŽgislation, Economie de la SantŽ

Mle Elisabeth C H OSSO N Botanique

M. Jean C OST E N T I N Pharmacodynamie

Mme Isabelle D U B US Biochimie

M. Lo•c F A V E N N E C Parasitologie

M. Michel G U E R B E T Toxicologie

M. Olivier L A F O N T Chimie organique

M. Jean-Louis P O NS Microbiologie

Mme Elisabeth SE G U I N Pharmacognosie

M. Mohamed S K I B A Pharmacie GalŽnique

M. Marc V ASSE HŽmatologie

10

E NSE I G N A N TS M O N O-A PP A R T E N A N TS

M A I T R ES D E C O N F E R E N C ES

M. Sahil A D R I O U C H Biochimie et biologie molŽculaire

(UnitŽ Inserm 905)

Mme Ga‘lle B O U G E A R D-D E N O Y E L L E Biochimie et biologie molŽculaire (UnitŽ Inserm 614)

M. Antoine O U V R A R D-P ASC A U D Physiologie (UnitŽ Inserm 644)

PR O F ESSE U RS D ES U N I V E RSI T ES

M. Mario T OSI Biochimie et biologie molŽculaire

(UnitŽ Inserm 614)

M. Serguei F E T ISSO V Physiologie (Groupe ADEN)

Par dŽlibŽration en date du 3 mars 1967, la facultŽ a arrtŽ que les

opinions Žmises dans les dissertations qui lui seront prŽsentŽes doivent

tre considŽrŽes comme propres ˆ leurs auteurs et quÕelle nÕentend

leur donner aucune approbation ni improbation.

Ë mes parents, pour leur amour, leur soutien.

Ë ma famille.

Ë Alice, pour ta fidŽlitŽ depuis ce 1er jour de notre stage infirmier, pour ces annŽes dÕexternat exceptionnelles, pour ta prŽsence malgrŽ la distance.

Ë Vincent, pour ton amitiŽ, ta patience.

Ë Mayssa et Mathilde, pour tous ces bons moments passŽs ensemble, pour les boules de feu, les coups fourrŽs, les unos, le cano‘-camping leu ou leu, la poutine, soyez les bienvenues É Paillasson !

Ë Guillaume, ƒlise et Faustine, pour votre courage, votre Žnergie malgrŽ les Žpreuves. Ë Lilian, Cindy, Paloma, Mayra, Luc et Claire pour tous les bons moments passŽs et ˆ venir.

Ë Marie-Christine Renaud, ˆ lÕEMIS, pour toutes ses annŽes de bonheur.

Ë Marie, pour ta gŽnŽrositŽ, ton soutien sans faille, pour ces premires semaines dÕinternat passŽes ensemble et pour le reste !

Ë MŽlanie et Dom, pour tous les fous rires, pour votre gentillesse, votre soutien.

Ë Caroline pour mÕavoir initiŽ ˆ la dysfonction endothŽliale. Tu es ˆ lÕorigine de ce travail. Merci.

Ë Marie-Sophie, Steven, Dominique G, Fabien, pour avoir ŽtŽ des collgues et/ou des chefs, puis des amis. Quel plaisir de travailler ˆ vos c™tŽs ! Merci pour tout.

Ë Frank, pour mÕavoir enseignŽ plus quÕil ne le pense.

Ë Isabelle, Bruno, StŽphane pour mÕavoir enseignŽ la nŽphrologie.

Ë Catherine Bessin, StŽphane Edet, Olivier Drouineau, Vincent Planquois pour mÕavoir accueilli dans leur service.

Au Pr Jacquot, ˆ Christian dÕAuzac et Alexandre Karras pour leur accueil chaleureux, pour leur enseignement riche.

Ë Claire, Sophie et Elsa, pour avoir ŽtŽ des chefs en or, ˆ trs vite ! Ë tous mes co-internes de NŽphro.

Ë Robinson Joannids pour son aide, sa gentillesse, sa disponibilitŽ.

Ë Mickaela Iacob, Isabelle Jouet, Cathy pour leur participation active dans la rŽalisation de mon travail de recherche.

Ë lÕensemble du personnel de lÕunitŽ Inserm U644 pour leur aide, leur accueil chaleureux.

Au Professeur Albert Bensman pour mÕavoir fait dŽcouvrir et aimer la nŽphrologie, pour mÕavoir aidŽ ˆ faire le bon choix.

Au Professeur Jacques Cadranel, pour mÕavoir enseignŽ la MŽdecine. Au Professeur Eric Lerebours, pour sa disponibilitŽ et son enseignement.

Ë tous mes Facebook Friends, mme ceux que je ne connais pas. Ë tous ceux que jÕoublie forcŽment mais qui comptent pourtant.

Ë Monsieur le Professeur GODIN,

Vous me faites lÕhonneur de prŽsider cette thse,

Veuillez recevoir mes sincres et respectueux remerciements pour mÕavoir transmis la passion de la nŽphrologie, pour mÕavoir fait confiance et pour vos qualitŽs humaines.

Ë Monsieur le Professeur THUILLEZ

Vous me faites lÕhonneur de juger cette thse,

Veuillez trouver ici lÕexpression de ma profonde gratitude et de mon respect.

Veuillez recevoir mes plus vifs remerciements pour mÕavoir permis de travailler dans votre service.

Ë Monsieur le Professeur THERVET

Vous me faites lÕhonneur de juger cette thse,

Veuillez trouver ici lÕexpression de ma profonde gratitude et de mon respect.

Ë Monsieur le Professeur PLOUIN,

Vous me faites lÕhonneur de juger cette thse,

Veuillez trouver ici lÕexpression de ma profonde gratitude et de mon respect.

Veuillez recevoir mes plus vifs remerciements pour me permettre de travailler dans votre service.

Ë Monsieur le Docteur BELLIEN, Tu me fais lÕhonneur de juger cette thse,

Trouves ici lÕexpression de ma profonde gratitude et de mon respect.

Tous mes remerciements pour ta patience, tes explications maintes fois rŽpŽtŽes, tout ce que tu mÕas appris et permis de faire depuis 2 ans, pour ta confiance. Ce fut un plaisir de travailler ˆ tes c™tŽs, en espŽrant que cela se reproduira.

TABLE DES MATIéRES

Pages INTRODUCTION ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 5

PREMIéRE PARTIE : REVUE DE LA LITTƒRATURE

GƒNƒRALITƒS SUR LA POLYKYSTOSE RƒNALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE ÉÉÉÉÉÉÉÉ..ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 7

1. EpidŽmiologie ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 7 2. GŽnŽtique ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 8 3. Les polycystines ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 10 3.1 Structure des polycystines ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 10 3.2 Fonctions des polycystines ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ. 11 4. Diagnostic ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ. 15 5. Atteinte rŽnale ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 16 6. Atteintes extra-rŽnales ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 18 6.1 Atteinte hŽpatique ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 18 6.2 Kystes dans dÕautres organes ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 18 6.3 Diverticules ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 18 7 Morbi-mortalitŽ ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ. 19

HYPERTENSION ARTƒRIELLE ET ATTEINTES CARDIOVASCULAIRES DANS LA POLYKYSTOSE RƒNALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE ÉÉÉÉÉÉÉÉ 20

1. LÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 20 1.1 ƒpidŽmiologie de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD ÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 20 1.1.1 Historique ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 20 1.1.2 EpidŽmiologie de lÕhypertension artŽrielle chez lÕadulte atteint de PKRAD 21 1.1.3 EpidŽmiologie de lÕhypertension artŽrielle chez lÕenfant atteint de PKRAD 22 1.1.4 Apport diagnostic de la MAPA ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 23 1.2 Relation entre hypertension artŽrielle, volume rŽnal et progression de lÕinsuffisance rŽnale ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 24 1.3 Les mŽcanismes ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 26 1.3.1 Historique ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 26 1.3.2 R™le du SRAA ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 28 1.3.2.1 Preuves histologiques ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 28 1.3.2.2 Preuves cliniques ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 30 1.3.2.2.1 Mesure de lÕactivitŽ rŽnine plasmatique et de lÕaldostŽrone ˆ lՎtat basal ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 30 1.3.2.2.2 Mesure de lÕactivitŽ rŽnine plasmatique et de lÕaldostŽrone

aprs stimulation ou freination du SRAA ÉÉÉÉÉÉ... 31 1.3.2.2.3 Mesures chez des patients normotendus ÉÉÉÉÉÉ... 38 1.3.3 R™les des fonction tubulaires ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 39 1.3.4 R™le du systme nerveux sympathique ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 41 1.3.5 R™le de lÕendothŽline-1 ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 42 2. Les autres atteintes cardiovasculaires ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 43

2.1.1 ƒpidŽmiologie de lÕHVG dans la PKRAD ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 43 2.1.2 Les mŽcanismes ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 43 2.1.2.1 LÕhypertension artŽrielle ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 43 2.1.2.2 Hypertension artŽrielle nocturne (non dippers, MAPA) ÉÉÉÉ... 45 2.1.2.3 InsulinorŽsistance ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 45 2.1.2.4 Polymorphisme du gne de lÕenzyme de conversion de lÕangiotensine ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 46 2.2 Valvulopathies ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.... 47

2.2.1 ƒpidŽmiologie des valvulopathies dans la PKRAD ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 47 2.2.2 Les mŽcanismes ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 47 2.3 AnŽvrysmes ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 48 2.3.1 ƒpidŽmiologie des anŽvrysmes dans la PKRAD ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.... 48 2.3.2 Les mŽcanismes ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 48 3. RigiditŽ et hypertrophie artŽrielles ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 49 3.1 RigiditŽ artŽrielle : vitesse de lÕonde de pouls ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 49 3.1.1 Principe et intŽrt de la mesure de la vitesse de lÕonde de pouls ÉÉÉÉ.... 49 3.1.2 Les faits ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 51 3.2 Epaisseur intima-mŽdia ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 52 3.2.1 Principe et intŽrt de la mesure de lՎpaisseur intima-mŽdia ÉÉÉÉÉÉ. 52 3.2.2 Les faits ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 52 3.3 Les mŽcanismes ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 52

LA DYSFONTION ENDOTHƒLIALE DANS LA POLYKYSTOSE RƒNALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 53

1. GŽnŽralitŽs ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.... 53 1.1 Structure des artres ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 53 1.2 R™les de lÕendothŽlium ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 54 1.3 La dysfonction endothŽliale ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 55 1.4 Place de la dysfonction endothŽliale dans les maladies cardiovasculaires ÉÉÉ... 55 1.5 MŽthodes dՎtude de la fonction endothŽliale ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.... 55 1.5.1 MŽthodes biologiques ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 56 1.5.2 MŽthodes pharmacologiques ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 57 1.5.3 MŽthodes utilisant un stimulus physique ou mŽtabolique ÉÉÉ... 57 2. Existence dÕune dysfonction endothŽliale prŽcoce dans la PKRAD chez lÕhomme É.... 58

2.1 Les faits ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 58 2.2 MŽcanismes impliquŽs dans la dysfonction endothŽliale de la PKRAD chez lÕhomme ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 62 3. Apports des modles animaux de PKRAD ˆ la comprŽhension de la dysfonction endothŽliale ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 64 3.1 Expression des polycystines dans le systmes cardiovasculaire ÉÉÉÉÉÉÉ... 64 3.1.1 Polycystine 1 ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 64

3.1.1.1 Durant le dŽveloppement embryonnaire ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 64 3.1.1.2 Chez la souris adulte ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 65 3.1.2 Polycystine 2 ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 67 3.1.2.1 Durant le dŽveloppement embryonnaire ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 67 3.1.2.2 Chez la souris adulte ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 67

PRISE EN CHARGE THƒRAPEUTIQUE DE LÕHYPERTENSION ARTƒRIELLE DANS LA POLYKYSTOSE RƒNALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE ÉÉÉÉÉ 73

1. Effets des traitements antihypertenseurs sur la progression de la maladie rŽnale ÉÉÉ 73 1.1 Effets dÕune baisse de la pression artŽrielle ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 73 1.2 Effets des bloqueurs du SRAA ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 74 2. Effets cardiovasculaires des traitements antihypertenseurs ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 76

DEUXIéME PARTIE : DISCUSSION

DISCUSSION SUR LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LÕHYPERTENSION ARTƒRIELLE DANS LA PKRAD ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 78

1. Implication du SRAA ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 78 2. R™les des polycystines vasculaires ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 80

DISCUSSION SUR LA PRISE EN CHARGE DE LÕHYPERTENSION ARTƒRIELLE DANS LA PKRAD ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 85

1. Prise charge thŽrapeutique ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 85 2. Prise en charge diagnostique ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 88 3. Proposition de prise en charge de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD ÉÉÉÉ... 89

TROISIéME PARTIE : ƒTUDE EN COURS

1. Objectifs ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 92 2. MatŽriel et mŽthodes ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 93 2.1 Population ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 93 2.2 SchŽma de lՎtude ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 94 2.3 Paramtres hŽmodynamiques systŽmiques et vasculaires pŽriphŽriques ÉÉÉÉ... 94 2.4 ƒtude de la fonction endothŽliale ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ... 95 2.5 Paramtres biologiques ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 95 2.6 ƒtude du couplage cardio-circulatoire ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ 96 2.7 ƒtude de la fonction et de la structure carotidiennes ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 96 2.8 Analyse statistique ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.. 96

CONCLUSION ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ. 99

LEXIQUE

ADMA = DimŽthylarginine asymŽtrique AIx = Index dÕaugmentation

ANP = Peptide natriurŽtique atrial AVC = Accident vasculaire cŽrŽbral

ARAII = Antagoniste des rŽcepteurs de lÕangiotensine II DDD = Dilatation dŽbit-dŽpendante

DFG = DŽbit de filtration glomŽrulaire EETs = Acides ŽpoxyŽicosatriŽno•ques EIM = ƒpaisseur intima-mŽdia

EROs = Espces rŽactives de lÕoxygne HPI = HypŽrhŽmie post-ischŽmique HVG = Hypertrophie ventriculaire gauche IEC = Inhibiteur de lÕenzyme de conversion IMVG = Indice de masse ventriculaire gauche IRA = Insuffisance rŽnale aigu‘

IRC = Insuffisance rŽnale chronique IRT = Insuffisance rŽnale terminale

MAPA = Mesure ambulatoire de la pression artŽrielle NO = Monoxyde dÕazote

PAM = Pression artŽrielle moyenne

PKRAD = Polykystose rŽnale autosomique dominante SACs = Stretch activated ion channels

SAR = StŽnose de lÕartre rŽnale SNS = Systme nerveux sympathique

INTRODUCTION

La polykystose rŽnale autosomique dominante (PKRAD) est la maladie rŽnale hŽrŽditaire la plus frŽquente. Deux gnes peuvent en tre responsables : le gne PKD1 dans 85% des cas et le gne PKD2 dans 15% des cas. Ces gnes codent respectivement pour la polycystine 1 et la polycystine 2, des protŽines situŽes sur le cil primaire des cellules tubulaires ŽpithŽliales rŽnales et sensibles aux variations du flux tubulaire. Leur altŽration induit une perturbation de la signalisation calcique intracellulaire qui dŽclenche une prolifŽration cellulaire et le dŽveloppement de kystes. LÕaugmentation du nombre et de la taille des kystes aboutit ˆ la destruction du parenchyme rŽnal et conduit ˆ lÕinsuffisance rŽnale terminale.

LÕapparition prŽcoce dÕune hypertension artŽrielle, avant le dŽveloppement de lÕinsuffisance rŽnale est caractŽristique de la maladie. Cette hypertension artŽrielle survient plus prŽcocement que dans la population gŽnŽrale et nÕest pas rare chez lÕenfant. Elle contribue ˆ la dŽgradation de la fonction rŽnale. Pendant longtemps lÕhypertension artŽrielle a ŽtŽ attribuŽe ˆ une activation du systme rŽnine angiotensine consŽcutif ˆ la compression des vaisseaux rŽnaux par les kystes.

RŽcemment, la mise en Žvidence de lÕexpression des polycystines dans la paroi vasculaire, sur les cellules endothŽliales et sur les cellules musculaires lisses, a permis dÕenvisager dÕautres mŽcanismes impliquŽs dans la pathogŽnse de lÕhypertension artŽrielle.

Notre travail de thse est organisŽ en 3 parties :

- Dans la premire partie nous ferons la revue de la littŽrature concernant lÕhypertension artŽrielle dans la polykystose rŽnale autosomique dominante,

- Dans la seconde partie nous discuterons les particularitŽs de cette hypertension artŽrielle, ˆ la lumire des dŽcouvertes rŽcentes,

- Enfin, dans la troisime partie, nous prŽsenterons notre travail de recherche actuellement en cours au CHU de Rouen.

PREMIéRE PARTIE

REVUE DE LA

LITTƒRATURE

GƒNƒRALITƒS SUR LA POLYKYSTOSE

RƒNALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE

1. ƒpidŽmiologie

La polykystose rŽnale autosomique dominante (PKRAD) est la maladie kystique rŽnale hŽrŽditaire la plus frŽquente. CÕest Žgalement lÕune des maladies monogŽniques les plus frŽquentes.

La PKRAD atteint toutes les populations et toutes les zones gŽographiques. La prŽvalence de la maladie est cependant variable selon les rŽgions mais aussi selon les Žtudes. Une Žtude rŽalisŽe dans le comtŽ de Olmsted (Minnesota, USA) a estimŽ la prŽvalence entre 1 sur 400 (en incluant les cas autopsiques) et 1 sur 1000 (seulement les diagnostics cliniques). Une prŽvalence plus faible a ŽtŽ rapportŽe en France (1 pour 1111), au Pays de Galles (1 pour 2459) et au Japon (1 pour 4033). Dans les Seychelles, la prŽvalence dans la population blanche Žtait de 1 sur 544 mais la maladie Žtait rare chez les individus noirs (1).

LÕincidence annuelle dÕinsuffisance rŽnale terminale (IRT) secondaire ˆ la PKRAD est variable selon les rŽgions du globe. Les sex ratios ajustŽs sur lՉge suggrent que lÕIRT survient plus prŽcocement chez les hommes que chez les femmes.

Incidence annuelle dÕIRT secondaire ˆ la PKRAD

Hommes Femmes

ƒtats-Unis 1998-2001 8,7 pmh 6,9 pmh

Europe 1998-1999 7,8 pmh 6,0 pmh

Japon 1999-2000 5,6 pmh 4,0 pmh

Tableau 1 : Incidence annuelle dÕIRT secondaire ˆ la PKRAD. DÕaprs Torres et al (1). En France, en 2010, sur les 9439 patients ayant dŽbutŽ un traitement de supplŽance rŽnale (dialyse ou greffe prŽemptive), 579 (6,1%) Žtaient atteints dÕune PKRAD, soit une incidence de 9,1 par million dÕhabitants (2).

2. GŽnŽtique

La PKRAD est gŽnŽtiquement hŽtŽrogne avec 2 gnes identifiŽs : PKD1 (rŽgion chromosomique 16p13.3 ; environ 85% des cas) et PKD2 (rŽgion chromosomique 4q21 ; environ 15% des cas). Plus de 1000 mutations diffŽrentes ont dŽjˆ ŽtŽ identifiŽes.

Figure 1 : Gnes et transcrits de PKD1 et PKD2. DÕaprs Torres et al (1).

Les gŽnotypes homozygotes ou hŽtŽrozygotes composites sont lŽtaux in utero. Les individus hŽtŽrozygotes ˆ la fois pour les mutations PKD1 et PKD2 parviennent habituellement ˆ lՉge adulte mais ont une maladie rŽnale plus sŽvre (3).

La maladie est caractŽrisŽe par une grande variabilitŽ de la sŽvŽritŽ du phŽnotype (essentiellement ŽvaluŽe ˆ ce jour par lՉge dÕarrivŽe en IRT). Cette variabilitŽ est observŽe non seulement entre les familles, mais aussi au sein dÕune mme famille (4).

La variabilitŽ interfamiliale sÕexplique aisŽment par lÕhŽtŽrogŽnŽitŽ gŽnŽtique (PKD1 vs PKD2) et allŽlique (mutations diffŽrentes au sein dÕun mme gne). La sŽvŽritŽ moins grande de la forme PKD2 est bien Žtablie : la majoritŽ des individus ayant une mutation de PKD1 ont une insuffisance rŽnale avant lՉge de 70 ans, tandis que plus de 50% des individus ayant des mutations de PKD2 ont une fonction rŽnale adŽquate ˆ cet ‰ge et lՉge moyen de survenu de

Plusieurs mŽcanismes gŽnŽtiques contribuent probablement ˆ la variabilitŽ de lÕexpression phŽnotypique de la maladie. Bien quÕil y ait des arguments en faveur dÕun mŽcanisme en 2 coups (two-hit mecanism : 2 allles PKD inactivŽs, un allle sur la lignŽe germinale et lÕautre sur la lignŽe somatique) expliquant le dŽveloppement focal des kystes rŽnaux et hŽpatiques, lÕhaploinsuffisance est probablement le mŽcanisme expliquant les manifestations vasculaires de la maladie. De plus, les rŽcents modles animaux suggrent que dÕautres mŽcanismes, comme la rŽgulation de lÕexpression des polycystines par dÕautres gnes, interviennent.

La grande variŽtŽ de mutations dŽcrites dans les 2 gnes aurait pu se traduire par une diffŽrence dans la progression de la maladie. Ce nÕest le cas pour aucune des 2 formes gŽnŽtiques. Dans une Žtude portant sur 80 familles atteintes de la forme PKD1, seule la localisation de la mutation, et non sa nature, affecte lՉge dÕarrivŽe en IRT : les patients ayant une mutation dans la rŽgion 5Õ de PKD1 ont une IRT plus prŽcoce (dÕenviron 3 ans) et sont plus frŽquemment atteints dÕanŽvrysmes intracr‰niens et de rupture dÕanŽvrysme que les patients ayant des mutations en 3Õ (6,7).

La variabilitŽ intrafamiliale notable dans la sŽvŽritŽ des manifestations rŽnales et extra rŽnales suggre des facteurs modificateurs gŽnŽtiques (polymorphisme dÕautres gnes tels que ceux codant pour lÕenzyme de conversion de lÕangiotensine ou la NO-synthase endothŽliale) et environnementaux encore non identifiŽs avec certitude.

3. Les polycystines

3.1 Structure des polycystines

Les produits protŽiques de PKD1 et PKD2, sont la polycystine 1 (environ 460 kDa) et la polycystine 2 (environ 110 kDa).

La polycystine 1 (4303 acides aminŽs) contient une grande rŽgion N-terminale extracellulaire, 11 domaines transmembranaires et une courte portion intracellulaire C-terminale. La portion extracellulaire comprend diffŽrents motifs protŽiques qui sont impliquŽs dans des interactions protŽine-protŽine, protŽine-sucre, ou la fixation ˆ dÕautres ligands inconnus. Ces motifs permettent Žgalement des liaisons homophiliques et peuvent donc se comporter comme des rŽcepteurs membranaires ou des molŽcules dÕadhŽsion cellulaire. La polycystine 1 joue un r™le important dans les interactions cellule-matrice extracellulaire et cellule-cellule (8).

La polycystine 2 (968 acides aminŽs) contient une courte portion N-terminale intracytoplasmique, 6 domaines transmembranaires et une petite portion C-terminale. La polycystine 2 appartient ˆ la sous-famille TRPP des canaux TRP (Transient Receptor potentiel). CÕest un canal cationique non sŽlectif capable de transporter les ions calcium (8).

Comme de nombreuses autres protŽines impliquŽes dans les maladies kystiques rŽnales, les polycystines sont situŽes sur le cil primaire, un organelle unique se projetant ˆ partir de la surface de la plupart des cellules des mammifres. La polycystine 1 est Žgalement retrouvŽe sur la membrane plasmique au niveau des adhŽsions focales, des desmosomes et des jonctions adhŽrentes.

Figure 3 : ReprŽsentation schŽmatique (non ˆ lՎchelle) dÕune cellule tubulaire ŽpithŽliale et du cil primaire .DÕaprs Torres et al (1).

3.2 Fonctions des polycystines

Dans les reins, chaque cellule principale possde ˆ sa surface un cil primaire. Plusieurs travaux montrent que des dŽfauts de ciliogense (par exemple via des mutations de protŽines impliquŽs dans la structure du cil) induisent une polykystose rŽnale.

Dans un modle canin (Madin-Darby Canine Kidney, MDCK), le cil primaire des cellules du tube contournŽ distal agit comme un capteur de dŽbit du fluide tubulaire : lÕaugmentation du dŽbit du fluide (qui entraine lÕaugmentation de la contrainte de cisaillement sÕappliquant sur la paroi cellulaire) induit une rŽponse cellulaire. Cette rŽponse semble faire intervenir le cil primaire car les cellules qui en sont dŽpourvues ne rŽpondent pas ˆ lÕaugmentation de la

MDCK par lÕutilisation dÕune micropipette induit une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium. LÕaugmentation de la concentration intracellulaire de calcium rŽsulte dÕabord de lÕentrŽe dans la cellule de calcium extracellulaire puis, dans un second temps, du relargage du calcium intracellulaire du rŽticulum endoplasmique (9).

La rŽponse calcique induite par lÕaugmentation du flux est absente dans les cellules rŽnales issues de souris transgŽniques dŽficientes en polycystine 1, bien que leur cil soit dÕapparence normale.

Figure 4 : Dans des cellules ŽpithŽliales issues de souris Ç sauvages È (wt, courbe rouge), lՎcoulement du fluide induit une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium. Le signal calcique est absent dans les cellules ŽpithŽliales issues de souris invalidŽes pour Pkd1 (Pkd1del34/del34, courbe bleue). DÕaprs Nauli et al (9).

De plus, lÕutilisation dÕanticorps bloquants dirigŽs contre la polycystine 2 abolit la rŽponse au flux de cellules ŽpithŽliales rŽnales sauvages (9).

Le grand domaine extracellulaire de la polycystine 1 semble agir comme un capteur extracellulaire du flux dÕurine dans le rein et lÕactivation consŽcutive de la polycystine 1 (par des changements conformationnels) pourrait induire lÕouverture du canal ionique de la polycystine 2, permettant ainsi lÕentrŽe de calcium dans le cil primaire (10). LÕaugmentation locale de la concentration intracellulaire en calcium ainsi induite rŽgule de nombreuses voies de signalisation intracellulaires qui contribuent au dŽveloppement tissulaire et ˆ la

De nombreuses voies de signalisation intracellulaire sont rŽgulŽes par le signal calcique et sont donc fortement perturbŽes dans la PKRAD. Certaines pourraient tre impliquŽes dans la croissance des kystes et leur rŽgulation reprŽsente une piste thŽrapeutique (8).

Figure 5 : Voies de signalisation sous- ou suractivŽes dans la PKRAD et traitements potentiels (en vert). DÕaprs Torres et al (8).

Les cellules porteuses de mutation de PKD prŽsentent une dysrŽgulation de la concentration intracellulaire de calcium, une augmentation des concentrations dÕAMPc, une mauvaise localisation des rŽcepteurs ErbB, une stimulation des facteurs de croissance EGF, IGF1, VEGF et du TNFalpha.

LÕaugmentation des concentrations dÕAMPc dans les reins polykystiques peut tre consŽcutive ˆ :

¥ lÕaltŽration du complexe polycystine, car la polycystine 1 peut agir comme un rŽcepteur couplŽ aux protŽines G,

¥ la stimulation dÕenzyme inhibŽe par le calcium (adŽnylate cyclase 6) ou lÕinhibition dÕenzyme calcium dŽpendante (phosphodiesterase 1),

¥ lÕaugmentation des concentrations circulantes de vasopressine due ˆ un dŽficit intrinsque de concentration des urines,

LÕaugmentation des concentrations dÕAMPc contribue ˆ la kystogense en stimulant la sŽcrŽtion de fluide et de chlore. De plus, lÕAMPc stimule la voie de signalisation MAPK/ERK. In fine, ces diverses anomalies conduisent ˆ la stimulation de la voie de signalisation mTOR qui active la prolifŽration cellulaire (8). Ainsi, les pistes thŽrapeutiques actuellement ˆ lÕessai visent ˆ inhiber ces diffŽrentes voies de signalisation intracellulaire afin de ralentir la croissance des kystes : antagonistes de la vasopressine, somatostatine (inhibe lÕaccumulation dÕAMPc), inhibiteurs de mTOR.

4. Diagnostic

Chez les adultes ayant un antŽcŽdent familial de PKRAD, le diagnostic est Žtabli par la mise en Žvidence ˆ lÕimagerie de kystes rŽnaux bilatŽraux, ˆ contenu liquidien. LՎchographie permet de dŽtecter des kystes de plus de 10 mm de diamtre et est trs sensible pour le diagnostic chez les adultes. Les critres diagnostiques Žchographiques sont prŽcisŽs dans le tableau suivant.

åge Critre VPP (%) VPN (%)

15-29 ! 3 kystes, uni- ou bilatŽraux 100 85,5

30-39 ! 3 kystes, uni- ou bilatŽraux 100 96,4

40-59 ! 2 kystes dans chaque rein 100 94,8

! 60 ! 4 kystes dans chaque rein 100 100

Tableau 2 : Critres diagnostics Žchographiques rŽvisŽs. VPP : Valeur prŽdictive positive. VPN : Valeur prŽdictive nŽgative. DÕaprs Pei et al (11).

Chez les patients ayant des kystes peu nombreux ou mal visualisŽs en Žchographie, lÕIRM est plus sensible et permet la dŽtection de kystes de 3 mm de diamtre. Son utilisation pour le diagnostic en routine nÕest pas encore recommandŽe mais elle peut sÕavŽrer utile dans le cadre dÕune transplantation rŽnale avec donneur vivant familial.

Le diagnostic gŽnŽtique nÕest pas indiquŽ en pratique courante. En effet, lÕidentification de la mutation est longue et couteuse du fait des nombreuses mutations possibles.

5. Atteinte rŽnale

Les premires anomalies rŽnales sont asymptomatiques. Une altŽration de la capacitŽ de concentration des urines a ŽtŽ mise en Žvidence (60% des enfants ne peuvent pas concentrer de faon maximale leurs urines). Les concentrations plasmatiques de vasopressine sont augmentŽes. Les causes de ces altŽrations sont incompltement comprises (1).

Les principales manifestations rŽnales cliniques sont directement liŽes ˆ la croissance des kystes. Au fil des ans le volume rŽnal total et le volume des kystes augmentent exponentiellement. A terme, le poids des reins peut atteindre plusieurs kilos. Leur grande taille peut parfois nŽcessiter une nŽphrectomie pour limiter la compression des autres organes abdominaux ou pour permettre la rŽalisation dÕune transplantation rŽnale (12). Ainsi des douleurs sont rapportŽes chez 60% des patients. Les douleurs aigu‘s peuvent tre expliquŽes par des hŽmorragies intrakystiques, des lithiases et des infections urinaires. Certains patients dŽveloppent nŽanmoins des douleurs abdominales ou lombaires chroniques sans autre cause identifiable que les kystes.

LÕinsuffisance rŽnale est la complication la plus sŽvre de la maladie. Le dŽveloppement de lÕinsuffisance rŽnale est trs variable. Chez la plupart des patients, la fonction rŽnale reste normale malgrŽ la croissance des kystes jusquՈ lՉge de 40 ˆ 60 ans. CÕest ˆ partir de cet ‰ge que la fonction rŽnale dŽcroit, de 5 ˆ 10 mL/min/an. Le gne mutŽ (PKD1 vs PKD2), la position de la mutation dans PKD1 et des gnes modificateurs influencent la progression de la maladie. DÕautres facteurs de risque ont ŽtŽ identifiŽs : sexe masculin, ethnie noire, premier Žpisode dÕhŽmaturie avant lՉge de 30 ans, hypertension artŽrielle apparue avant lՉge de 35 ans, petit poids de naissance, hyperlipidŽmie.

åge PKD1 PKD2 < 40 ans 10 % 2 % 50 ans 40 % 10 % 60 ans 80 % 25 % 70 ans 95 % 60 % åge PKD1 PKD2 < 40 ans 6 % - 50 ans 36 % 2 % 60 ans 54 % 6 % 70 ans 79 % 21 %

DÕaprs Hateboer et al (5). DÕaprs Discks et al (13) Tableau 3 : ProbabilitŽ cumulŽe dÕIRT.

Il est bien Žtabli que la probabilitŽ de parvenir au stade de lÕIRT et lՉge de survenu sont diffŽrents selon le gne mutŽ (5). Une Žtude rŽcente semble indiquer des diffŽrences pronostiques encore plus importantes entre la forme PKD1 et la forme PKD2 (13).

6. Atteintes extra-rŽnales 6.1 Atteinte hŽpatique

La polykystose hŽpatique est la manifestation extra-rŽnale la plus frŽquente. Les kystes hŽpatiques se dŽveloppent ˆ partir des voies biliaires. Dans les Žtudes rŽcentes, des kystes hŽpatiques sont mis en Žvidence en IRM chez 58% des patients ‰gŽs de 15 ˆ 24 ans, chez 85% des 25-34 ans et chez 94% des patients ‰gŽs 35 ˆ 46 ans (12).

La polykystose hŽpatique est rŽputŽe silencieuse mais les sympt™mes sont devenus plus frŽquents avec lÕallongement de lÕespŽrance de vie des patients atteints de PKRAD. Les manifestations peuvent tre dues ˆ la compression des structures de voisinage par le foie polykystique ou par un kyste particulirement volumineux : dyspnŽe, satiŽtŽ prŽcoce, reflux gastro-oesophagien, compression de la veine cave ou des voies biliaires. Les kystes peuvent Žgalement se rompre, sÕinfecter ou saigner (1).

6.2 Kystes dans dÕautres organes

Des kystes peuvent se dŽvelopper dans les vŽsicules sŽminales, le pancrŽas, la thyro•de, lÕarachno•de (1).

6.3 Diverticules

Les diverticules sigmo•diens sont plus frŽquemment retrouvŽs chez les patients atteints de PKRAD en IRT que chez les patients en IRT pour dÕautres raisons (1).

7. Morbi-mortalitŽ

LÕaccs aux techniques de supplŽance rŽnale (hŽmodialyse, dialyse pŽritonŽale, transplantation rŽnale) des patients atteints de PKRAD parvenus au stade de lÕIRT a modifiŽ lՎpidŽmiologie des causes de dŽcs chez ces patients.

Avant 1975, les principales causes de dŽcs Žtaient les infections (30%), lÕIRT (28%), les maladies cardiaques (21%). Aprs 1975, et la mise ˆ disposition des techniques de supplŽance rŽnale, 36% des dŽcs Žtaient dÕorigine cardiaque (infarctus, insuffisance cardiaque) et 24% de cause infectieuse (14).

Cette mortalitŽ cardiovasculaire peut tre expliquŽe en partie par lÕinsuffisance rŽnale chronique mais dÕautres anomalies cardiovasculaires constatŽes chez les patients atteints de PKRAD laissent penser que dÕautres facteurs interviennent : hypertension artŽrielle, hypertrophie ventriculaire gauche, anŽvrysmes intracŽrŽbraux (15).

HYPERTENSION ARTƒRIELLE ET

ATTEINTES CARDIOVASCULAIRES DANS

LA POLYKYSTOSE RƒNALE

AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Le profil vasculaire particulier des patients atteints de PKRAD est connu depuis de nombreuses annŽes. Ces patients sont atteints frŽquemment et prŽcocement dÕhypertension artŽrielle. Des liens Žtroits existent entre lÕhypertension artŽrielle et la progression des kystes et de lÕinsuffisance rŽnale. Des anomalies morphologiques cardiaques (hypertrophie ventriculaire gauche, valvulopathies) et vasculaires (anŽvrysmes, dissections) font Žgalement partie des manifestations de la maladie. Plus rŽcemment, la mise en Žvidence dÕune hypertrophie et dÕune rigiditŽ artŽrielle prŽcoces (par la mesure de lՎpaisseur intima-mŽdia carotidienne et de la vitesse de lÕonde de pouls) ont apportŽ des renseignement intŽressants pour la comprŽhension des mŽcanismes impliquŽs dans cette atteinte cardiovasculaire singulire.

1. LÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD

1.1 ƒpidŽmiologie de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD 1.1.1 Historique

La prŽvalence ŽlevŽe de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD a ŽtŽ constatŽe ds le dŽbut du XXme sicle. En 1916, Braasch a rapportŽ que 72% des patients atteints de PKRAD Žtaient hypertendus. Des chiffres similaires ont ŽtŽ retrouvŽs durant les dŽcennies suivantes dans plusieurs Žtudes prospectives et rŽtrospectives rŽalisŽes par diffŽrentes Žquipes qui ont estimŽ la prŽvalence de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD entre 40 et 75% (16). NŽanmoins, les premires Žtudes de prŽvalence de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD nՎvaluaient pas systŽmatiquement la fonction rŽnale et, malgrŽ des tentatives de comparaison

1.1.2 ƒpidŽmiologie de lÕhypertension artŽrielle chez lÕadulte atteint de PKRAD

Hansson et al. ont ŽtudiŽ lÕincidence de lÕhypertension chez 59 patients atteints de PKRAD et hospitalisŽs. LÕhypertension artŽrielle, dŽfinie alors comme une pression artŽrielle au repos supŽrieure ou Žgale ˆ 160/100 mmHg, Žtait retrouvŽe chez 82% des patients. Dans cette Žtude, lÕincidence de lÕhypertension artŽrielle Žtait de 75% parmi les patients ayant des crŽatininŽmies normales, indiquant que lÕaugmentation de la pression artŽrielle prŽcŽdait habituellement lÕaltŽration de la fonction rŽnale (17).

De faon similaire, dans une Žtude comportant 94 patients atteints de PKRAD, les patients ayant une PKRAD et une fonction rŽnale normale Žtaient plus frŽquemment hypertendus que ne lՎtaient les patients atteints dÕautres maladies rŽnales et ayant un dŽbit de filtration glomŽrulaire similaire. Dans cette Žtude, 61,5% des patients atteints de PKRAD qui avaient une crŽatininŽmie normale avaient une pression artŽrielle diastolique supŽrieure ˆ 95 mmHg tandis que ce chiffre nՎtait que de 33% chez ceux qui avaient des nŽphropathies tubulo-interstitielles, et de 30% chez ceux atteints de glomŽrulonŽphrites chroniques (18). Milutinovic et al. ont rapportŽ une incidence de 33% dÕhypertension artŽrielle (dŽfinie comme une pression artŽrielle supŽrieure ˆ 150/90 mmHg) chez 65 patients atteints de PKRAD ayant des clairances de la crŽatinine supŽrieures ou Žgales ˆ 90 mL/min. Dans cette Žtude, lÕhypertension Žtait retrouvŽe chez 29% des patients atteints de PKRAD ‰gŽs de moins de 30 ans (19).

Les Žtudes plus rŽcentes, rŽalisŽes sur des cohortes plus grandes et avec une meilleure analyse selon la fonction rŽnale ont permis de confirmer les chiffres retrouvŽs initialement.

Dans une analyse prospective de 164 patients atteints de PKRAD non insuffisants rŽnaux et de 250 membres de leurs familles non atteint par la maladie, Gabow et al. ont retrouvŽ une prŽvalence dÕhypertension artŽrielle de 62% chez les sujets atteints. A lÕinverse, la prŽvalence de lÕhypertension artŽrielle nՎtait que de 21% chez les membres de la famille non atteints par la maladie (20). Dans une autre Žtude prospective de 147 patients atteints de PKRAD avec des clairances de la crŽatinine supŽrieures ˆ 75 mL/min/1,73 m2, Gabow et al. ont dŽmontrŽ que 52% des patients avaient une pression artŽrielle supŽrieure ˆ 150/90 mmHg. Dans cette Žtude, lՉge moyen au diagnostic de lÕhypertension artŽrielle Žtait de 29 ans, un ‰ge bien plus prŽcoce que chez les sujets atteints dÕhypertension artŽrielle essentielle dans la population

Dans la cohorte CRISP (constituŽe dans les annŽes 2000 afin de prŽciser plusieurs aspects radiologiques des kystes dans la PKRAD), 241 sujets atteints de PKRAD, dՉge compris entre 15 et 45 ans et ayant une fonction rŽnale normale (clairance de la crŽatinine > 70 mL/min) ont ŽtŽ inclus. Soixante et un pourcents dÕentre eux Žtaient hypertendus, avec un ‰ge moyen de 36 ans. Les hommes Žtaient plus frŽquemment hypertendus que les femmes. De plus, lÕhypertension artŽrielle survenait plus prŽcocement et plus frŽquemment chez les patients porteurs dÕune mutation sur PKD1 que chez ceux porteurs dÕune mutation sur PKD2 (12,22). Dans une autre Žtude rŽcente de cohorte menŽe par la fondation amŽricaine de la PKRAD, et ayant pour objectif dՎvaluer la qualitŽ de vie des patients atteints par la maladie, 81% des 152 patients inclus Žtaient hypertendus (fonction rŽnale de tous niveaux sauf dialyse). LՉge au diagnostic de lÕhypertension artŽrielle Žtait de 34,5 ans (23). Enfin, dans une cohorte EuropŽenne Žvaluant lÕefficacitŽ des inhibiteurs de mTOR dans la progression de la maladie rŽnale chez des patients atteints de PKRAD, ‰gŽs de 15 ˆ 40 ans et ayant une clearance de la crŽatinine > 70 mL/min, la prŽvalence de lÕhypertension artŽrielle Žtait de 68% (24).

La prŽsence dÕune hypertension artŽrielle chez un parent atteint est associŽe ˆ une augmentation de la frŽquence et ˆ un ‰ge de survenue plus prŽcoce de lÕhypertension dans la descendance (25).

1.1.3 ƒpidŽmiologie de lÕhypertension artŽrielle chez lÕenfant atteint de PKRAD

LÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD nÕest pas limitŽe aux adultes. Dans un travail portant sur 154 enfants (‰ge infŽrieur ˆ 18 ans), issus de 83 familles avec une PKRAD, Sedman et al. ont rapportŽ que 22% des enfants atteints par la PKRAD Žtaient hypertendus lors du diagnostic de PKRAD comparŽ ˆ 5% des enfants non atteints de PKRAD mais issus de ces 83 familles (26). Les donnŽes issues de grands registres indiquent que les chiffres de pression artŽrielle sont plus ŽlevŽs en moyenne de 4 ˆ 6 mmHg chez les enfants atteints de PKRAD comparativement ˆ des enfants non atteints de PKRAD appariŽs pour lՉge et le sexe. Dix ˆ 20% ont une hypertension artŽrielle ou des chiffres de pression artŽrielle supŽrieurs au 95me percentile (pour lՉge et le sexe) lorsquÕils sont mesurŽs lors dÕune consultation mŽdicale (27). Dans une cohorte amŽricaine rŽcente (2011) de 180 enfants ‰gŽs

1.1.4 Apport diagnostic de la MAPA

La mesure ambulatoire de la pression artŽrielle (MAPA) permet de diagnostiquer une hypertension artŽrielle qui ne lÕa pas ŽtŽ lors dÕune mesure classique en consultation. Il sÕagit de lÕhypertension artŽrielle masquŽe (29).La MAPA a ŽtŽ utilisŽe dans quelques Žtudes sur la PKRAD, principalement pour rechercher des anomalies de rŽgulation de la pression artŽrielle sur le nycthŽmre. Ces Žtudes apportent aussi des renseignements intŽressants sur lՎpidŽmiologie de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD.

Dans un travail rŽalisŽ en Allemagne sur des patients de moins de 25 ans, atteints de PKRAD, normotendus en consultation, il nÕa pas ŽtŽ mis en Žvidence de diffŽrence de pression artŽrielle des 24 heures chez les enfants de moins de 15 ans comparŽs ˆ des sujets sains appariŽs (n=12 dans chaque groupe). En revanche, la pression artŽrielle diurne et nocturne des jeunes adultes (‰ge compris entre 15 et 25 ans) Žtait significativement plus ŽlevŽe chez les sujets atteints de PKRAD que chez les sujets sains appariŽs (n=12 dans chaque groupe), mme si la plupart des valeurs restaient dans les normes (30).Une autre Žquipe a rapportŽ que lÕutilisation de la MAPA permettait de porter le diagnostic dÕhypertension artŽrielle chez 34% des enfants et adolescents atteints de PKRAD, tandis que seulement 13% avaient une pression artŽrielle systolique ou diastolique supŽrieure au 95me percentile en consultation (31).

Dans un travail monocentrique rŽalisŽ au Portugal, la rŽalisation dÕune MAPA chez 36 patients atteints de PKRAD, ‰gŽs de 21 ˆ 30 ans, avec une fonction rŽnale normale (DFG > 90 mL/min), et ayant des chiffres de pression artŽrielle infŽrieurs ˆ 140/90 mmHg en consultation, a permis de poser un diagnostic dÕhypertension artŽrielle masquŽe chez 6 patients sur 36 (17%) et chez 1 sujet contr™le sur 25 (4%). De plus, mme aprs exclusion des sujets diagnostiquŽs comme ayant un hypertension artŽrielle masquŽe, les pressions artŽrielles systolique, diastolique et moyenne des 24 heures Žtaient significativement plus ŽlevŽes chez les patients atteints de PKRAD que chez les sujets contr™les, sans atteindre nŽanmoins le seuil nŽcessaire pour pouvoir porter le diagnostic dÕhypertension artŽrielle (32).

1.2 Relations entre hypertension artŽrielle, volume rŽnal et progression de lÕinsuffisance rŽnale

LÕassociation entre la sŽvŽritŽ de la maladie rŽnale et lÕhypertension est une caractŽristique de la PKRAD. Les patients atteints de PKRAD hypertendus avec une fonction rŽnale normale ont des volumes rŽnaux plus grands comparŽs aux hommes et femmes atteints de PKRAD normotendus appariŽs sur lՉge, une augmentation plus rapide du volume rŽnal, une protŽinurie plus importante, et une diminution du flux sanguin rŽnal (22, 33-36).

Chez les patients atteints de PKRAD hypertendus, le flux sanguin rŽnal diminue paralllement ˆ lÕaugmentation du volume rŽnal. De plus, la diminution du flux sanguin rŽnal prŽcde la diminution du dŽbit de filtration glomŽrulaire, et prŽdit la progression de la maladie rŽnale (37).

LÕhypertension artŽrielle est donc identifiŽe comme un des facteurs majeurs contribuant ˆ la dŽgradation de la fonction rŽnale dans la PKRAD (38).

Cette relation semble exister ds les premiers stades de la maladie. En effet, les enfants atteints de PKRAD hypertendus ou avec une pression artŽrielle ŽlevŽe ont des reins de plus grand volume, plus de kystes, et une vitesse dÕaugmentation du volume rŽnal plus important que les enfants atteints de PKRAD normotendus appariŽs pour lՉge (27,39).

De plus, chez les enfants normotendus, il existe une corrŽlation significative entre le volume des reins et les pressions artŽrielles systolique et diastolique, de faon encore plus marquŽe que ce qui est observŽ chez les adultes atteints de PKRAD (39).

Ces observations ont ŽtŽ confirmŽes en utilisant la MAPA chez 58 enfants atteints de PKRAD chez qui le volume des reins est corrŽlŽ avec la pression artŽrielle systolique diurne et les pressions artŽrielles systolique et diastolique nocturnes (31).

Ainsi, lÕhypertension artŽrielle est frŽquente chez les patients atteints de PKRAD : de 20% chez lÕenfant ˆ 60% ˆ lՉge adulte en moyenne. Elle survient prŽcocement, mme en lÕabsence dÕaltŽration de la fonction rŽnale et sa frŽquence augmente avec lՉge. Elle est plus frŽquente et survient plus prŽcocement chez les sujets masculins, les patients atteints dÕune mutation de PKD1 et chez ceux dont les parents Žtaient hypertendus. LÕutilisation de la MAPA permet de dŽpister une hypertension artŽrielle masquŽe chez environ 20% des sujets normotendus mais son intŽrt diagnostic et pronostic reste ˆ dŽmontrer dans la PKRAD. Mme en lÕabsence dÕhypertension artŽrielle, les chiffres de pression artŽrielle sont plus ŽlevŽes dans la PKRAD que dans la population gŽnŽrale. Enfin, les patients atteints de PKRAD hypertendus ont des volumes rŽnaux plus importants que les patients normotendus et lÕhypertension artŽrielle est un facteur contribuant ˆ la dŽgradation de la fonction rŽnale.

1.3 MŽcanismes responsables de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD 1.3.1 Historique

En 1929, Riter et Baehr ont proposŽ une relation entre les anomalies structurales vasculaires et lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD gr‰ce ˆ lÕanalyse comparative de pices de nŽphrectomie issues de patients atteints de PKRAD et de sujets contr™les. Les reins issus des sujets contr™les avaient un grand nombre dÕartŽrioles avec une bonne dŽfinition des vaisseaux les plus fins, particulirement dans le cortex. En revanche, dans les reins polykystiques, il Žtait notŽ une attŽnuation marquŽe de lÕarbre vasculaire rŽnal et un Žtirement des artŽrioles interlobaires et interlobulaires. Les analyses microscopiques mettaient en Žvidence une atrophie tubulaire entre les kystes et des glomŽrules totalement hyalinisŽs, suggŽrant que lÕischŽmie vasculaire rŽnale ainsi que les compressions tubulaires locales jouaient un r™le important dans lÕinsuffisance rŽnale de la PKRAD (40). La compression des artŽrioles rŽnales par les kystes fut Žgalement observŽe sur des angiographies rŽnales rŽalisŽes chez des patients atteints de PKRAD (41).!

Afin de prŽciser les changements histologiques prŽcoces et tardifs dans les reins polykystiques, Zeier et al. ont comparŽ lÕhistologie rŽnale de 12 patients atteints de PKRAD Ç sans insuffisance rŽnale avancŽe È (crŽatininŽmie < 350 "mol/L) (nŽphrectomies rŽalisŽes pour diffŽrentes raisons : lithiases, infections, hŽmorragies) et de 50 patients atteints de PKRAD ayant une insuffisance rŽnale terminale. Une sclŽrose avancŽe des vaisseaux prŽ-glomŽrulaires, une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire Žtaient observŽes mme chez les patients ayant une fonction rŽnale normale ou une insuffisance rŽnale lŽgre. Des lŽsions vasculaires et interstitielles plus sŽvres Žtaient dŽtectŽes chez les patients ayant une maladie plus avancŽe. NŽanmoins, lÕinsuffisance rŽnale survenant tardivement dans la PKRAD, le seuil de 350 "mol/L de crŽatinine plasmatique utilisŽ dans cette Žtude pour constituer les 2 groupes est discutable et ne permet probablement pas de diffŽrencier rŽellement les lŽsions prŽcoces des lŽsions tardives. Selon les auteurs, un renseignement intŽressant apportŽ par cette Žtude est que lÕatteinte glomŽrulaire prŽdominante Žtait la sclŽrose globale qui est un marqueur histologique dÕischŽmie glomŽrulaire, tandis que la sclŽrose glomŽrulaire segmentaire, qui est plus typique des lŽsions dÕhyperperfusion, Žtait absente. Cette sclŽrose globale pourrait tre expliquŽe par les zones dÕischŽmie locale rŽsultant de la compression par

Gabow et al. ont mis en Žvidence que les patients hypertendus atteints de PKRAD avaient un volume rŽnal significativement plus grand comparŽ aux sujets normotendus atteints de PKRAD appariŽs. Bien que cette Žtude ne permette pas dՎtablir de relation de causalitŽ entre croissance des kystes et hypertension artŽrielle, les auteurs concluent que ce sont les kystes qui sont responsables de lÕhypertension artŽrielle (Ç The mechanism(s) by which renal cysts may initiate hypertension at an early stage of ADPKD is in need of further study È) (21). Une relation, et une conclusion, similaires entre lÕhypertension artŽrielle et le nombre de kystes Žtaient Žgalement retrouvŽes chez les enfants atteints de PKRAD (45).!

Enfin des auteurs ont rapportŽ une amŽlioration de la pression artŽrielle suite ˆ une aspiration kystique percutanŽe ou chirurgicale rŽalisŽe pour douleurs rŽfractaires. Ces Žtudes soutiennent le r™le de la compression kystique dans le dŽveloppement de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD. NŽanmoins on ne peut exclure une participation nociceptive ˆ la gense de cette hypertension artŽrielle (46,47).!

Ainsi, les Žtudes prŽcŽdemment citŽes ont conclut ˆ une relation entre les anomalies de structure rŽnale et lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD avec des signes dÕischŽmie glomŽrulaire ˆ lÕhistologie. Ces rŽsultats ont conduit les investigateurs ˆ tester les diffŽrents mŽcanismes potentiellement impliquŽs dans cette rŽponse rŽnale ˆ lÕischŽmie : activation du systme rŽnine angiotensine aldostŽrone (SRAA), augmentation de lÕactivitŽ du systme nerveux sympathique, perturbation des transports tubulaires du sodium.

1.3.2 R™le du SRAA

1.3.2.1 Le r™le du SRAA : preuves histologiques

Afin de mettre en Žvidence une Žventuelle activation du SRAA dans la PKRAD, les premires Žtudes ont utilisŽ des marquages immunohistochimiques de la rŽnine dans les tissus rŽnaux de nŽphrectomies et de cas autopsiques de patients atteints de PKRAD. Graham et al. ont tout dÕabord mis en Žvidence une augmentation du nombre de granules de rŽnine dans les appareils juxtaglomŽrulaires, suggŽrant une stimulation chronique du SRAA. De plus, des cellules contenant de la rŽnine Žtaient Žgalement retrouvŽes en quantitŽ importante, et de faon inhabituelle, le long des artŽrioles et dans les parois des kystes (48). Dans un autre travail utilisant des tissus issus de biopsies rŽnales, le marquage immunohistochimique a confirmŽ la prŽsence de rŽnine dans lÕappareil juxtaglomŽrulaire, les artŽrioles, et dans le tissu conjonctif entourant les kystes. NŽanmoins, en comparant le marquage vasculaire avec des biopsies rŽnales de stŽnose de lÕartre rŽnale, il appara”t que le marquage est moins important dans la PKRAD que dans la stŽnose de lÕartre rŽnale. En revanche, le marquage de la rŽnine tubulaire Žtait plus intense dans les reins polykystiques que dans des reins normaux ou issus de stŽnose de lÕartre rŽnale (Figures 6 ˆ 9). Enfin, les concentrations de rŽnine Žtaient augmentŽes dans le fluide kystique comparativement aux concentrations dans des kystes rŽnaux simples. La mise en Žvidence dÕARN messager de la rŽnine dans lՎpithŽlium tubulokystique confirme que la rŽnine est sŽcrŽtŽe par lՎpithŽlium kystique. Ce rŽsultat suggre que lÕexpression anormal du SRAA pourrait contribuer ˆ la croissance des kystes (49).

Figure 7 : Immunomarquage de la rŽnine dans lÕappareil juxtaglomŽrulaire dÕun rein

normal. _{DÕaprs Torres et al (49).}

Figure 8 : Immunomarquage de la rŽnine dans lÕappareil juxtaglomŽrulaire dÕun rein

avec un stŽnose de lÕartre rŽnale. _DÕaprs

Torres et al (49).

Figure 9 : Immunomarquage de la rŽnine dans lÕappareil juxtaglomŽrulaire dÕun rein

1.3.2.2 Le r™le du SRAA : preuves cliniques

Les Žtudes cliniques cherchant ˆ prŽciser le r™le du SRAA dans la pathogŽnse de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD ont dŽbutŽ ˆ la fin des annŽes 1970.

Toutes nÕont pas mis en Žvidence de faon claire une hyperactivation du SRAA et certaines hypothses physiopathologiques, parfois contradictoires dÕune Žtude ˆ lÕautre, ont ŽtŽ avancŽes pour expliquer les rŽsultats discordants.

1.3.2.2.1 Mesure de lÕactivitŽ rŽnine plasmatique et de lÕaldostŽrone ˆ lՎtat basal

Un premier travail Žtudiant 7 patients atteints de PKRAD, hypertendus et sans insuffisance rŽnale a rapportŽ que les volumes plasmatiques (mesurŽs par le 54Cr) Žtaient ŽlevŽs, tŽmoignant dÕune rŽtention hydrosodŽe. Cette rŽtention sodŽe Žtait Žgalement suggŽrŽe par la baisse significative de pression artŽrielle aprs restriction sodŽe, ce qui tendait ˆ exclure dÕautres facteurs prŽdominant dans la gense de cette hypertension artŽrielle. De plus, lÕactivitŽ rŽnine plasmatique qui aurait dž tre diminuŽe en cas de rŽtention sodŽe non rŽnine dŽpendante Žtait normale chez 3 patients sur 7, basse chez 2 patients sur 7, et ŽlevŽe chez 2 patients sur 7. Ainsi, les auteurs concluaient que, avec la rŽserve dÕun petit Žchantillon et en lÕabsence de mesure fiable des apports sodŽs, lÕactivitŽ rŽnine plasmatique semblait tre augmentŽe ou anormalement normale chez les patients atteints de PKRAD (50).!

Valvo et al. ont ŽtudiŽ 12 patients atteints de PKRAD normotendus et 20 patients atteints de PKRAD hypertendus. Aucune diffŽrence dans lÕactivitŽ rŽnine plasmatique nՎtait mise en Žvidence entre les 2 groupes alors que les volumes plasmatiques Žtaient significativement plus importants chez les hypertendus. Les auteurs ont conclu que cÕest lÕexpansion du volume plasmatique, et non lÕactivation du SRAA, qui est importante dans le dŽveloppement de lÕhypertension artŽrielle dans la PKRAD. Cependant, dans ce cas, les taux de rŽnine plasmatiques nÕauraient pas dus tre normaux mais plut™t diminuŽs, secondairement aux volumes sanguins augmentŽs (51).!

Bell et Torres nÕont pas mis non plus en Žvidence de diffŽrence dÕactivitŽ rŽnine plasmatique et de concentration dÕaldostŽrone plasmatique, ˆ lՎtat basal, entre des patients atteints de