L'ovaire est le lieu de production d'ovocytes, aptes à être fécondés. C'est une structure formée d'une médulla centrale où sont disposés les nerfs et les vaisseaux lymphatiques et sanguins, et à l'extérieur, d'un cortex renfermant les follicules en croissance (Fig.10).
Figure 10: représentation
schématique de l’ovaire humain.
D’après Thibault et al., 2001
Un follicule est une structure évolutive où mature un ovocyte (la cellule germinale) entouré de cellules somatiques. Il existe différents stades évolutifs de ce follicule (Fig.11):
• le follicule primordial, renfermant l'ovocyte entouré d'une couche aplatie de cellules
de la granulosa.
• le follicule intermédiaire puis le follicule primaire, dont la couche de cellules de la
granulosa est cuboïdale.
• le follicule secondaire où une deuxième couche de cellules cuboïdales est visible. Une
autre assise de cellules, la thèque interne, se distingue à l'extérieur du follicule et la zone pellucide (enveloppe glycoprotéique) se forme autour de l'ovocyte. Puis les cellules de la granulosa accélèrent leur mitose pour former plusieurs couches autour de l’ovocyte, c’est le follicule préantral.
• Le follicule tertiaire ou follicule à antrum est également appelé follicule préovulatoire
quand il est prêt à ovuler. Les cellules de la granulosa se différencient et se multiplient intensément et une cavité est observable dans cet amas cellulaire: l'antrum, rempli du liquide folliculaire. Une lame basale s'est développée entre les cellules de la granulosa et les cellules de la thèque, qui se sont différenciées en thèque interne et thèque externe.
Figure 11: représentation de follicules en croissance.
A, Follicule primordial entouré d’une couche de cellules de la granulosa aplaties. B, Follicule primaire, les
cellules de la thèque se mettent en place. C, Follicule secondaire, les cellules de la granulosa sont cuboïdales et les cellules de la thèque sont en place. D, Follicule préantral, les cellules de la granulosa se sont multipliées ainsi que les cellules de la thèque. E, Coupe histologique d’un follicule à antrum félin (échelle=70µ m). D’après Nilsson et al., 2001 et Reynaud et al., 2003.
Chez les mammifères, durant la vie embryonnaire, les ovogonies se multiplient rapidement puis entrent en prophase méiotique, enchainant les stades leptotène, zygotène, pachytène et s'arrêtent au stade diplotène. Cette phase de l’ovogenèse commence, chez la souris, à 13-14 jpc et chez la femme à 9 semaines post conception pour s’achever quelques jours/semaines plus tard lorsque la folliculogenèse se met en place. La méiose ne reprendra qu’au moment de l’ovulation lorsque l’ovocyte sera expulsé du follicule.
La folliculogenèse est « la succession des différentes étapes du développement du follicule : du stade primordial jusqu'au follicule pré-ovulatoire et à sa rupture ou lors de son involution (atrésie folliculaire) qui touche 99% des follicules. Elle s’effectue en continu à partir d’un stock estimé de 400 000 ovocytes bloqués en prophase de méiose I chez la femme à la naissance (pour revue : Monget et al., 2012).
Deux phases sont distinguées:
• La croissance folliculaire basale correspond à la croissance lente et continue des follicules primordiaux vers le stade secondaire. Elle se met en place durant la vie embryonnaire chez la femme (14 semaines post conception) et à la naissance chez la souris (3 jours post natal), et se poursuivra jusqu’à la ménopause qui sera marquée par l’épuisement du stock de follicules primordiaux.
Chez les souris invalidées pour la sous unité β de la FSH ou pour son récepteur (Kumar et
al., 1997 ; Abel et al., 2000 ; Dierich et al., 1998), la folliculogenèse se déroule normalement jusqu’au stade préantral. Cette croissance folliculaire basale n’est donc pas dépendante des gonadotropines. Pourtant les cellules de la granulosa de ces follicules présentent déjà à leur
surface des récepteurs à la FSH qui pourraient jouer un rôle dans la multiplication de ces cellules. A partir de la mise en place de la folliculogenèse, tous les jours, des follicules primordiaux, intermédiaires et les plus petits primaires quittent la réserve folliculaire (qui représente 95% des follicules présents dans un ovaire) et entrent en croissance.
• La croissance folliculaire terminale est caractérisée par la dépendance des follicules aux gonadotropines d’origine hypophysaire (FSH puis LH). Les cellules de la granulosa présentent des récepteurs à la FSH à leur surface et les cellules de la thèque interne des récepteurs à la LH. Cette dépendance apparaît chez les follicules de 200µm chez la souris et de 2 mm chez la femme. Pendant cette période, une cohorte de follicules recrutés va croître et mâturer : le volume de l’antrum s’agrandit et la mitose des cellules de la granulosa décroit, la vascularisation est augmentée et les cellules somatiques (de la granulosa et de la thèque) se différencient en cellules stéroïdogènes.
Ce recrutement est dépendant de la sensibilité à la FSH des follicules recrutés. La FSH va induire l’augmentation de l’expression de gènes impliqués dans la production de stéroïdes comme CYP19 (aromatase), CYP11A1 (dit P450scc), CYP17 et de la protéine StAR qui transporte le cholestérol dans la mitochondrie. Ainsi, à partir de cette phase de recrutement, la maturation synchrone des cellules somatiques du
follicule permet la synthèse d’androgènes par la thèque, aromatisés en oestradiol par la granulosa (Fig.12).
Figure 12: stéroïdogenèse.
A gauche, la voie de synthèse des stéroïdes et des enzymes associées. A droite, schéma de la coopération entre
cellules de la thèque produisant les androgènes, aromatisés ensuite dans les cellules de la granulosa en œstrogènes. D’après Williams CJ sur www.endotext.org.
de la granulosa et augmenter la biodisponibilité de l’IGF-I (insulin-like growth factor I). L’IGF-I augmente la sensibilité des cellules du follicule à la FSH et permet d’accroitre la taille de la cohorte de follicules recrutés, et l’inhibine, tout comme l’oestradiol, induit un rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse, diminuant ainsi le taux de FSH plasmatique. Cette réduction de la concentration de FSH marque l’étape de sélection du/des follicules destiné(s) à être ovulé(s). L’hypothèse courante pour expliquer ce phénomène est que seul(s) le/les follicules le(s) plus sensibles à la FSH (donc les plus différenciés) vont pouvoir être stimulé(s) par la FSH malgré cette baisse, les plus petits follicules quant à eux vont régresser par atrésie. Cette sélection est suivie par une phase de dominance des follicules destinés à être ovulés. Cette dominance est caractérisée par l’apparition de récepteurs à la LH en surface des cellules de la granulosa et par une augmentation de la biodisponibilité de l’IGF-I qui sensibilise les cellules de la thèque et de la granulosa à la LH et la FSH. Ceci entraîne une augmentation des sécrétions d’oestradiol et d’inhibine. Cette nouvelle élévation de l’oestradiol plasmatique déclenche « la décharge ovulante » de gonadotropines qui va induire l’ovulation, c'est à dire la rupture du follicule et la libération de l’ovocyte et des quelques cellules de la granulosa qui l’entourent (le cumulus oophorus). Elle se produit 12-13 heures après le pic de LH/FSH chez la souris et 35 heures après chez la femme.
La méiose reprend lors de l’ovulation. L’ovocyte, pendant les quelques heures qui séparent la décharge ovulante de son expulsion, finit la première division méiotique et commence la deuxième, se bloquant en métaphase II (expulsion d’un globule polaire et alignement des n chromosomes à 2 chromatides). Cette méiose ne sera achevée que s’il y a fécondation de l’ovocyte.
Les cellules de la granulosa et de la thèque du/des ovocyte(s) ovulé(s) dégénèrent en cellules lutéales et forment un corps jaune qui est une structure stéroïdogène indispensable pour le maintien de la gestation. Ces cellules sécrètent massivement de la progestérone sous l’action de la LH, marquant ainsi la phase lutéale du cycle œstrien. S’il n’y a pas de fécondation suite à l’ovulation, la lutéolyse (régression du corps jaune) est induite par la
La chute du taux de progestérone parallèlement à la régression du corps jaune lève le rétrocontrôle négatif que subissait l’hypophyse. La sécrétion de FSH ré-augmente graduellement réinitialisant la croissance des follicules, un nouveau cycle commence.
Chez la souris, un frottis vaginal quotidien permet de distinguer les différents stades du cycle œstrien (Fig.13) :
• le prœstrus (ou la phase de croissance folliculaire) est caractérisé par la présence de
petites cellules épithéliales rondes et polynucléées (Fig. 13A).
• A l’œstrus (ou à l’ovulation), des cellules épithéliales cornifiées regroupées sont
observées (Fig. 13B).
• Durant le diœstrus (ou durant la phase lutéale du cycle), de nombreux lymphocytes
sont visibles. Selon la terminologie, cette phase peut parfois être divisée en métaœstrus et diœstrus (Fig. 13C et D).
Figure 13: populations cellulaires dominantes et observations correspondantes des différents stades du cycle œstrien de la souris : A) prœstrus B) œstrus C) métaœstrus D) diœstrus.
II- Interactions de la fonction de reproduction et du
métabolisme énergétique
La régulation du métabolisme énergétique implique différents métabolites et hormones circulants. Ces molécules possèdent également des récepteurs sur les cellules régulatrices et effectrices de la fonction de reproduction. Ainsi, lorsque l’homéostasie énergétique est modifiée, l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique est rapidement régulé, entraînant une inhibition ou une activation de son fonctionnement. En effet, une modification de la couverture des besoins nutritionnels perturbe plus ou moins fortement le système reproducteur : le coût énergétique nécessaire aux fonctionnements hypothalamique, hypophysaire et gonadique, à la production de gamètes viables, à la mise en place des comportements sexuels et à la conception du fœtus et du lait est important et le lien existant entre reproduction et nutrition est donc primordial. Les voies métaboliques de l’insuline, de l’IGF-1, des adipocytokines, des différents neuromédiateurs sont des candidats très largement étudiés pour expliquer les modifications de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique lors d’un déséquilibre énergétique.
De nombreux exemples de ces modifications ont été mis en évidence, chez la femelle et chez le mâle. Plusieurs seront exposés ici, dans les modèles agronomiques ainsi que chez l’être humain.